新規ＮＡＳＨモデルを用いたマクロファージの病態生理的意義の解明と医学応用

• Project/Area Number: 14J40047
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Endocrinology
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 伊藤 美智子 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2018-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2016: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2015: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2014: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
• Keywords: 慢性炎症 / マクロファージ / crown-like structure / Crown-like structure

Outline of Annual Research Achievements

申請者らはメラノコルチン4型受容体欠損マウス（MC4R-KOマウス）を用いて、肥満による代謝障害を背景に脂肪肝から肝線維化を発症する新規NASHモデルを確立し、NASHの肝臓において細胞死に陥った肝細胞をマクロファージが取り囲むhCLS（hepatic crown-like structure）が多数認められることを見出した。既にhCLS数が肝線維化の程度と相関することを報告しているが、実際にマクロファージを消去することでNASHの病態形成におけるhCLSの関与を検討した。単純性脂肪肝ではクロドロネートリポソームによってマクロファージが効率的に消失し、炎症・線維化マーカーの発現が有意に低下した。一方、NASHを発症したMC4R欠損マウスに対してクロドロネートリポソームを投与すると、hCLS特異的にマクロファージが残存し、炎症・線維化マーカーの発現や活性化筋線維芽細胞のマーカーであるαSMAの陽性面積にも変化は認められなかった。以上から、hCLS構成マクロファージは散在性マクロファージとは異なる性質を持ち、炎症・線維化促進に作用することが示唆された。次に、hCLS構成マクロファージがCD11c陽性であることから、ジフテリア毒素（DT）投与によってCD11c発現細胞を消去できるマウス（CD11c-DTRマウス）の骨髄を移植したMC4R欠損マウスにNASHを誘導し、DTを単回投与後、経時的に観察した。組織学的解析においてDT投与1日後にはhCLSが消失し、5日後には回復した。hCLS消去に伴ってTGFβやPDGF-Bなどの発現が低下し、hCLSが線維化促進因子のソースとなってNASH発症に寄与していることが示唆された。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Eicosapentaenoic acid ameliorates non-alcoholic steatohepatitis in a novel mouse model using Melanocortin 4 receptor-deficient mice. (2015)
  • Author(s): K. Konuma, M. Itoh, T. Suganami, S. Kanai, N. Nakagawa, T. Sakai, H. Kawano, M. Hara, S. Kojima, Y. Izumi, Y. Ogawa.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Issue: 3 Pages: e0121528-e0121528
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0121528
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] hepatic crown-like structureに注目したNASH発症機構の解析 (2015)
  • Author(s): 伊藤美智子、加藤秀昭、金井紗綾香、菅波孝祥、小川佳宏
  • Organizer: 日本肥満学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] NASHモデルマウスにおけるテネグリプチンの肝保護効果の検討 (2015)
  • Author(s): 酒井建、伊藤美智子、菅波孝祥、金井紗綾香、小川佳宏
  • Organizer: 日本肥満学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] 臓器間ネットワークによる異所性脂肪蓄積の新たな分子機構 (2015)
  • Author(s): 菅波孝祥、田中都、伊藤美智子、小川佳宏
  • Organizer: 日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオタニ東京（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-04-23
  • Invited
• [Presentation] NASH発症過程におけるマクロファージの動態解析―hepatic crown-like structureに注目して (2014)
  • Author(s): 伊藤美智子、加藤秀昭、菅波孝祥、小沼邦葉、酒井建、小川佳宏
  • Organizer: 日本肥満学会
  • Place of Presentation: 宮崎
  • Year and Date: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [Book] Innovative Medicine - Basic Research and Development (2015)
  • Author(s): Ogawa Yoshihiro, Takayoshi Suganami, Michiko Itoh, Miyako Tanaka
  • Total Pages: 339
  • Publisher: Springer Japan
• [Remarks] 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 分子内分泌代謝学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/index.html