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アルツハイマー病神経細胞死におけるp25/Cdk5の役割

Research Project

Project/Area Number 15016090
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTokyo Metropolitan University

Principal Investigator

久永 眞市  東京都立大学, 理学研究科, 教授 (20181092)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 斎藤 太郎  東京都立大学, 理学研究科, 助手 (70301413)
Project Period (FY) 2003
Project Status Completed (Fiscal Year 2003)
Budget Amount *help
¥6,300,000 (Direct Cost: ¥6,300,000)
Fiscal Year 2003: ¥6,300,000 (Direct Cost: ¥6,300,000)
KeywordsCdk5 / p35 / p25 / アルツハイマー病 / カルパイン / タウ / FTDP17 / 神経細胞死
Research Abstract

サイクリン依存性キナーゼ5(Cdk5)の異常活性化がアルツハイマー病などの神経疾患における神経細胞死の原因になっている可能性が示唆されている。Cdk5の異常活性化は活性化サブユニットp35のp25へのカルパインによる限定分解であることが示されている。しかし、(1)p35のp25への限定分解制御と(2)Cdk5/p25が神経細胞死を引き起こす仕組みについては、不明な点が多い。本年度は、(1)と(2)のそれぞれについて以下のような研究を行った。
(1)Cdk5活性はp35の蛋白量によって決定されている。p35の量は正常神経細胞ではプロテアソームによる全分解で調節され、病的な神経細胞ではカルパインでp25へと限定分解(活性化)される。両者は相反的な反応で、加齢に伴いカルパインによる限定分解が起こりやすくなっていた。培養神経細胞を用いて、p35の全分解はグルタミン酸のNMDA受容体刺激で促進されること、及びその分解カスケードを明らかにした。その過程で、Cdk5活性は記憶の長期増強(LTP)の閾値を規定(Cdk5活性が強いとLTPが起きにくい)している可能性を示唆した。
(2)p25/Cdk5による神経細胞死の誘導はタウの異常リン酸化を介しているという説が有力である。本年度は、FTDP-17で見られる変異タウのCdk5によるリン酸化を解析した。K257T、P301L、W406Rなどの変異タウをp25/Cdk5、p35/Cdk5、p39/Cdk5によりin vitroでリン酸化したところ、W406Rでリン酸化の変化が見られた。リン酸化パターンの解析から、タウの変異は構造変化も引き起こしているのではないかと推測された。

Report

(1 results)
  • 2003 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All Other

All Publications (7 results)

  • [Publications] Saito et al.: "Developmental regulation of the proteolysis of the p35 Cdk5 activator by phosphorylation."J.Neurosci. 23. 1189-1197 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Takahashi et al.: "Tau phosphorylation by cyclin-dependent kinase 5/p39 during brain development reduces its affinity for microtubules."J.Biol.Chem.. 278. 10506-10515 (2003)

    • Related Report
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  • [Publications] Kawachi et al.: "Different protofilament-dependence of the microtubule binding between MAP2 and MAP4."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 305. 72-78 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Honma et al.: "Apoptosis-associated tyrosine kinase (AATYK) is a Cdk5 activator p35 binding protein."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 310. 398-404 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Tomizawa et al.: "Cdk5/p35-dependent Phosphorylation of Amphiphysin I and Dynamin I : Critical Role in Clathrin-mediated Endocytosis of Synaptic Vesicles."J.Cell Biol.. 163. 813-824 (2003)

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      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Hisanaga, S., Saito, T.: "The regulation of Cdk5 kinase activity through the metabolism of p35 or p39 Cdk5 activator."Neurosignals. 12. 221-229 (2003)

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  • [Publications] 久永真市: "Cdk5とアルツハイマー病"Dementia Japan. 8 (2003)

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Published: 2003-04-01   Modified: 2018-03-28  

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