| Project/Area Number |
15016121
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
貫名 信行 独立行政法人理化学研究所, 病因遺伝子研究グループ, グループディレクター (10134595)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清水 英明 独立行政法人理化学研究所, 構造神経病理研究チーム, 基礎科学特別研究員 (10360562)
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| Project Period (FY) |
2003
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2003)
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| Budget Amount *help |
¥6,900,000 (Direct Cost: ¥6,900,000)
Fiscal Year 2003: ¥6,900,000 (Direct Cost: ¥6,900,000)
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| Keywords | ポリグルタミン / アミロイド / ミオグルビン / X線小角散乱 / トレハロース / ベータシート |
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| Research Abstract |
神経変性疾患の原因の一つに蛋白質のミスフォールディング、凝集体形成の関与が示唆されている。われわれはポリグルタミン鎖を安定性の極めて高い蛋白質の一つであるマッコウクジラミオグロビンへ挿入し、ポリグルタミン鎖の構造およびポリグルタミン挿入に伴うホスト蛋白質の構造変化を検討した。その結果変異型ミオグロビンに挿入された伸長したポリグルタミン鎖は分子内ベータシート構造をとっていることが判明した。また、35、50のリピート数をもつミオグロビンは凝集体を形成し始めると分子間ベータシート構造を含んでいることが明らかになった。アミロイドベータタンパクなどではprotofibrilと呼ばれる中間体の方が毒性は強いといわれており、ポリグルタミンにおいても同様のものが存在するか、理研播磨研究所のSpring8を用いてX線回折とX線小角散乱法による解析を行った結果非繊維形成型の凝集体quasi-aggregateを同定し、その特異な毒性発現の可能生について論じた。このような繊維、非繊維の凝集体の存在から我々はポリグルタミン凝集体の細胞内機能分子のrecruitingには異なるメカニズムが存在すると考えた。双方の凝集を抑制するもっとも上流を阻害する化合物のスクリーニングを行った。その結果二糖の一つであるトレハロースに凝集抑制効果がありマウスモデルにおいて経口投与でも効果があることを発見した。これにより凝集抑制を介した治療戦略が可能であることを示すことができた。
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