神経細胞死関連遺伝子のゲノムワイドスクリーニングと神経変性疾患の分子基盤の解明
| Project/Area Number |
15016122
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
三浦 正幸 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (50202338)
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| Project Period (FY) |
2003
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2003)
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| Budget Amount *help |
¥5,600,000 (Direct Cost: ¥5,600,000)
Fiscal Year 2003: ¥5,600,000 (Direct Cost: ¥5,600,000)
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| Keywords | 神経変性 / 細胞死 / ショウジョウバエ / 遺伝学 / ゲノム |
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| Research Abstract |
神経細胞死スイッチに関与する遺伝子群の網羅的スクリーニングを目指し、モデル生物として非常に優れたショウジョウバエを用いて、『異所発現トラップ法』により細胞死実行遺伝子の同定を機能的且つ効率的に行った。UAS異所発現トラップ系統ショウジョウバエ約5000系統を、複眼特異的にGAL4タンパク質を発現するGMR-GAL4系統と交配させ、次世代の子孫の複眼の表現型を観察し、複眼の縮小を指標に細胞死を誘導可能なUAS異所発現トラップ系統をピックアップし、神経細胞死スイッチ担当遺伝子群の1次コレクション系統を作成した。次にショウジョウバエ複眼内の神経細胞の一種であるR7光受容神経に特異的に発現するGAL4系統(rh3-GAL4)を用いて、2次スクリーニングを行い神経細胞死誘導遺伝子を得た。このスクリーニングによって34個の神経細胞死誘導GS系統を同定した。この34個の神経細胞死誘導遺伝子のうち、2つの遺伝子がタンパク質の輸送に関与するチャネルを構成するサブユニットの一つであるSec61aをコードするものであった。sec61aをショウジョウバエ複眼や墳養細胞で過剰発現すると不良品タンパク質が細胞質に逆輸送されて蓄積し細胞死が誘導されること、逆にSec61aの活性を遺伝学的に弱めることによりポリグルタミン病モデルにおいて細胞質に蓄積していた不良品タンパク質が減少し、晩発性の神経変性が回復することが明らかになった。
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Report
(1 results)
Research Products
(6 results)
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[Publications] Furuya, T., Hayakawa, H., Yamada, M., Yoshimi, K., Hisahara, S., Miura, M., Yoshikuni Mizuno, Y., Mochizuki, H: "Caspase-11 mediates inflammatory dopaminergic cell death in the 1-Methyl-4-Phenyl -1, 2, 3, 6-Tetrahydropyridine mouse model of Parkinson's disease."J.Neuroscience. 24. 1865-1872 (2004)
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[Publications] Inoue, H., Tsukita, K., Iwasato, T., Suzuki, Y., Tomioka, M., Tateno, M., Nagao, M., Kawata, A., Saido, TC, Miura, M., Itohara, S., Takahashi, R.: "The crucial role of caspase-9 in the disease progression of a transgenic ALS mouse model."EMBO J.. 22. 6665-6674 (2003)
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[Publications] Kanuka, H., Kuranaga, E., Hiratou, T., Igaki, T., Nelson, B., Okano, H., Miura, M.: "Cytosol-ER interplay by Sec6la translocon in polyglutamine-mediated neurotoxicity in Drosophila."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 11723-11728 (2003)
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[Publications] Takahashi, M., Kanuka, H., Fujiwara, H., Koyama, A., Hasegawa, M., Miura, M., Iwatsubo, T: "Phosphorylation of alpha-synuclein characteristic of synucleinopathy lesions is recap itulated in alpha-synuclein transgenic Drosophila."Neurosci Lett.. 336. 155-158 (2003)
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