ポリグルタミンの凝集体形成、細胞障害におけるストレス蛋白質の役割

Research Project

Project/Area Number	15016127
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Biological Sciences
Research Institution	Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
Principal Investigator	木村洋子 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (80291152)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	垣塚彰京都大学, 大学院・生命科学研究科, 教授 (80204329)
Project Period (FY)	2003
Project Status	Completed (Fiscal Year 2003)
Budget Amount *help	¥6,300,000 (Direct Cost: ¥6,300,000) Fiscal Year 2003: ¥6,300,000 (Direct Cost: ¥6,300,000)
Keywords	ポリグルタミン / 分子シャペロン / 凝集体 / 酵母 / AAA+ Superfamily蛋白質 / 神経変性変異
Research Abstract	ハンチントン舞踏病を代表とするポリグルタミン病においては、原因遺伝子産物に存在する伸長したポリグルタミンが、細胞に障害を与える原因である。ポリグルタミンが異常なコンフォーメーションをとり、細胞に何らかの悪影響を及ぼすことが、ポリグルタミン病の発症の原因と考えられている。以前からの我々や他のグループの研究によって、AAA^+ superfamilyに属する分子シャペロンVcP/Cdc48並びにHsp104が、ポリグルタミンの凝集体形成や細胞障害に"促進的"に働くことが明らかになった。同時に、我々を含む複数のグループによって、ポリグルタミンの凝集体がアミロイド様の形態をとっている結果が示され、分子シャペロンがアミロイドの形成に働いている可能性が示された。そこで現在、これらの分子シャペロンのポリグルタミンに対する作用機構の解析をさらに進めている。最近、Hsp104が効率的にポリグルタミンの凝集体形成を起こすには、あらかじめポリグルタミンの凝集体がある程度存在する事が必要である事を示した。したがって、分子シャペロンは凝集体に働いて、さらなる凝集体形成を促進する可能性が示された。また、この研究と平行してVCP/Cdc48の一般的な機能解析も進めており、今年度出芽酵母の解析より、Cdc48と遺伝的に関係のある遺伝子産物を1つ同定した。