| Project/Area Number |
15019053
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
竹田 潔 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (20309446)
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| Project Period (FY) |
2003
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2003)
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| Budget Amount *help |
¥5,200,000 (Direct Cost: ¥5,200,000)
Fiscal Year 2003: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥5,200,000)
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| Keywords | マクロファージ / IL-10 / STAT3 / 慢性腸炎 / ノックアウトマウス / サイトカイン |
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| Research Abstract |
これまでにSTAT3をマクロファージで特異的に欠失させたマウスを作製し、STAT3がマクロファージでのIL-10シグナルに必須であり、マクロファージの機能抑制、さらには生体レベルで慢性炎症の抑制に必須であることを明らかにした。そして、STAT3変異マウスとSTAT1,TNF-α,IL-12,RAG2の各遺伝子欠損マウスとの二重変異マウスを作製し、その病態の変化を解析することにより、慢性腸炎の発症にはマクロファージ系細胞からの異常なIL-12産生が、強力なTh1反応を生体レベルで誘導することが大きな要因であることを生体レベルで明らかにしてきた。さらに、病原体構成成分を認識するToll-like receptor(TLR)ファミリーが、STAT3非存在下でマクロファージの異常活性化による慢性腸炎の発症のトリガーとなりことを、TLR4/STAT3二重変異マウスの解析により明らかにした。転写因子として作用するSTAT3の非存在下では、マクロファージはIL-10のシグナルが障害された結果、異常活性化に陥ることから、正常マクロファージではIL-10刺激によるSTAT3の活性化を通じ、何らかの炎症抑制に関わる遺伝子が誘導されてくることが予想された。そこで、IL-10刺激によりマクロファージで誘導される遺伝子を、DNAマイクロアレイを用いて検索した。その結果、マクロファージにおけるIL-10誘導性遺伝子としていくつかの遺伝子を同定した。これらの遺伝子を、マクロファージ系細胞株にレンチウイルスシステムを用いて導入した。その結果、IκBファミリーに属するBcl-3を導入した細胞では、リポ多糖刺激によるTNF-α産生が顕著に抑制されることを見出した。Bcl-3を導入した細胞では、IL-10で前処置したマクロファージと同様に、NF-κBのDNA結合能が障害されていた。Bcl-3ノックアウトマウス由来のマクロファージでは、IL-10前処置によるTNF-α産生の抑制が部分的に障害されていた。以上の結果から、IL-10で誘導されるBcl-3がマクロファ-ジ系細胞において、TNF-α産生の抑制に関与していることが明らかになった。
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