ヘリコバクタ・ピロリ感染による胃発癌におけるIL-7の役割についての研究

• Project/Area Number: 15023227
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 千葉 勉 京都大学, 医学研究科, 教授 (30188487)
• Project Period (FY): 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥5,800,000 (Direct Cost: ¥5,800,000); Fiscal Year 2003: ¥5,800,000 (Direct Cost: ¥5,800,000)
• Keywords: H.pylori / 胃炎 / 胃癌 / MALTリンパ腫 / γδT細胞 / IL7 / Reg遺伝子 / IFNγ

Research Abstract

1.種々のマウスにH.pyloriを感染させたところ、胃炎はC57Black,B6,Balb/cの順に著明であった。一方胸腺摘出したマウスでは、C57Blackの胃炎は軽減し、逆にBalb/cでは著明なBリンパ球浸潤とともにMALTリンパ腫の発症が見られた。さらにC57BlackにEnteric helminthを感染させたところ胃炎は軽減した。またγδT細胞欠損、IFNγ欠損マウスにおいても胃炎は抑制された。さらにIL7の発現はIFNγ欠損マウスでは著明に抑制され、γδT細胞数も減少していた。さらに抗IL7受容体抗体の投与によってもγδT細胞の浸潤は著減した。なおこれらのマウスでは上皮細胞のBrDUの取込みが減少していたが、これらのマウスにγδT細胞を導入するとBrDUの取込みが快復した。
2.H.pylori感染マウスのreg遺伝子、REG蛋白を検討したところ、胃炎の程度に比例して上皮細胞のREG蛋白の発現が増強していた。またこの発現抗IL7受容体抗体の投与により抑制された。
3.ヒト胃癌細胞株IL7を投与したところ、強い増殖反応が観察された。さらにIL7はこれらの細胞のreg遺伝子発現を増強し、かつレポーター活性を増強した。
4.REG蛋白の投与によってヒト胃癌細胞株の増殖が促進された。その際REG蛋白は抗アポトーシス作用を発揮すると同時にNF-kB活性を増強した。
5.ΓδT細胞およびγδT細胞上清をヒトガン細胞株に投与したところ、細胞増殖が促進された。その際種々の抗サイトカイン抗体を投与したが、その増殖効果は抑制されなかった。
6.以上より、H.pylori胃炎ではTh1反応によるIFNγ産生がIL7を誘導し、これがγδT細胞浸潤を増強させると同時に、上皮細胞のreg遺伝子発現を増強させて、上皮の増殖を促進させる可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Nishi T,, Chiba T, et al.: "Involvement of myeloid dendritic cells in the development of gastric secondary lymphoid follicles in Helicobacter pylori-infected BALB/c mice with neonatal thymectomy."Infect Immun. 71. 2153-2162 (2003)
• [Publications] Ohana M, Chiba T, et al.: "Prevention of the development of autoimmune gastritis by Helicobacter pylori infection in neonatal thymectomised mice."Gut. 52. 1102-1110 (2003)
• [Publications] Itoh T, Chiba T, et al.: "A coordinated cytotoxic effect of IFN-γ and cross-reactive antibodies in the pathogenesis of Helicobacter pylori gastritis."Helicobacter. 8. 268-278 (2003)
• [Publications] Fukuzawa H, Chiba T, et al.: "Identification of GM-CSF in Paneth cells using single-cell RT-PCR."Biochem Biophys Res Commun.. 312. 897-902 (2003)
• [Publications] Fukui H, Chiba T, et al.: "Effects of Helicobacter pylori infection on the link between regenerating gene expression and serum gastrin levels in mongolian gerbils."Lab Invest. 83. 1777-1786 (2003)
• [Publications] Miyaoka Y, Chiba T, et al.: "Transgenic overexpression of Reg protein caused gastric cell proliferation and differentiation along parietal cell and chief cell lineages."Oncogene. (in press). (2004)
• [Publications] Fukui T, Chiba T, et al.: "Immuno-genetic analysis of gastric MALT lymphoma-like lesions induced by Helicobacter pylori infection in neonatally thymectomized mice."Lab Invest. (in press). (2004)
• [Publications] Okazaki K, Chiba T, et al.: "Interaction of Helicobacter pylori-induced follicular gastritis and autoimmune gastritis in BALB/c mice with post-thymectomy autoimmune gastritis."J Gastroenterol. 38. 1131-1137 (2004)
• [Publications] Suzuki K, Chiba T, et al.: "Aberrant expansion of segmented filamentous bacteria in IgA-deficient gut."Proc Nat Acad Sci USA. 101. 1981-1986 (2004)
• [Publications] Iwano M, Chiba T, et al.: "Characteristics of gastric B cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type involving multiple organs."J Gastroenterol. (in press). (2004)