性ホルモン依存性がんにおける新規がん治療・診断の分子標的同定とその応用

• Project/Area Number: 15025216
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 井上 聡 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40251251)
• Project Period (FY): 2003 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥20,200,000 (Direct Cost: ¥20,200,000); Fiscal Year 2004: ¥10,100,000 (Direct Cost: ¥10,100,000); Fiscal Year 2003: ¥10,100,000 (Direct Cost: ¥10,100,000)
• Keywords: 乳がん / エストロゲン / アデノウイルスベクター / タンパク分解 / エストロゲン受容体 / 前立腺がん / 予後予測因子 / 卵巣がん / アデノウィルスベクター

Research Abstract

本研究は、ホルモン依存性がんの発がん、増殖の分子機構の解明とその診断・治療への臨床応用をめざし、1)ホルモン依存性がんにおける性ホルモンの下流に存在する標的因子群の性状を分子レベルで解明し、2)遺伝子改変動物とがんへの遺伝子導入を用いてin vivoでの解析によりそのがんにおける役割を明らかにし、3)それらを分子標的として遺伝子治療、分子標的薬、早期診断への応用を計ることを目的とする。本研究で、性ホルモン標的因子を申請者が考案したgenomic binding-site cloning(GBS)法とDNAチップを応用し複数同定した。それら性ホルモン標的遺伝子の機能解析として、特にGBS法により同定されたRINGフィンガーを有するエストロゲン応答遺伝子Efpと一回膜貫通蛋白質であるEBAG9に注目した。興味深いことに、Efpがエストロゲン依存性の増殖に必須であることがノックアウト動物の表現型より明らかになった。そのメカニズムは14-3-3σを特異的に分解することにより細胞周期を進行させることにあった。本年度は、Efpが乳がんの新しい予後因子であることを示すとともに、ER陰性の悪性度の高い乳がんにおいても予後に関わることを明らかにした。EBAG9については、卵巣がん組織、腎がん、前立腺がんにおいて顕著に発現を認めることを明らかにした。さらに、EBAG9を腫瘍細胞に発現させると、腫瘍の増殖が促進されることを示した。これはEfpの場合と異なり、細胞増殖を亢進させるものではなく、腫瘍のin vivoでの増殖を促すものであった。以上本研究により、EfpとEBAG9の性ホルモン依存性がんにおける腫瘍促進的な役割を示唆し、診断・治療における分子標的としての可能性を明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Protein phosphatase 5 is a negative regulator of estrogen receptor-mediated transcription. (2004)
  • Author(s): Ikeda K, Muramatsu M, Inoue S et al.
  • Journal Title: Mol Endocrinol 18 Pages: 1131-1143
• [Journal Article] Decreased expression of 14-3-3 sigma is associated with advanced disease in human epithelial ovarian cancer : its correlation with aberrant DNA methylation. (2004)
  • Author(s): Akahira J, Inoue S, Yaegashi N et al.
  • Journal Title: Clin Cancer Res 10 Pages: 2687-2693
• [Journal Article] 14-3-3sigma is down-regulated in human prostate cancer. (2004)
  • Author(s): Urano T, Takahashi S, Inoue S et al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 319 Pages: 795-800
• [Journal Article] Identification and functional analysis of consensus androgen response elements in human prostate cancer cells. (2004)
  • Author(s): Horie-Inoue K, Bono H, Inoue S et al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 325 Pages: 1312-1317
• [Journal Article] Expression of EBAG9/RCAS1 is associated with advanced disease in human epithelial ovarian cancer. (2004)
  • Author(s): Akahira J, Inoue S, Yaegashi N et al.
  • Journal Title: Br J Cancer 90 Pages: 2197-2202
• [Journal Article] Estrogen receptor-binding tragment-associated antigen 9 is a tumor-promoting and prognostic factor for renal cell carsinoma.
  • Author(s): Ogushi T, Takahashi S, Inoue S et al.
  • Journal Title: Cancer Res in press
• [Book] Zinc finger proteins : from atomic contact to cellular function (2004)
  • Author(s): Ikeda K, Inoue S, Muramatsu M
  • Total Pages: 290
  • Publisher: Landes Bioscience
• [Publications] Takahashi S, Urano T, lnoue S et al.: "EBAG9/RCAS1 expression and its prognostic significance in prostatic cancer."Int.J.Cancer. 106. 310-315 (2003)
• [Publications] Tsurusaki T, Inoue S, Koji T et al.: "Zone-dependent expression of estrogen receptor alpha and beta in human benign prostatic hyperplasia."J.Clin.Endocrinol.Metab.. 88. 1333-1340 (2003)
• [Publications] Aoki T, Inoue S, Makuuchi M et al.: "EBAG9/RCAS1 expression in hepatocellular carcinoma: Correlation with tumour dedifferentiation and proliferation."Eur.J.Cancer. 39. 1552-1561 (2003)
• [Publications] Horie K, Urano T, Inoue S: "Efp as a new molecular target for breast cancer therapy."Anticancer Drugs. 14. 1-2 (2003)
• [Publications] Horie K, Urano T, Ikeda K, Inoue S: "Estrogen-responsive RING finger protein controls breast cancer growth."J.Steroid Biochem.Mol.Biol.. 85. 101-104 (2004)
• [Publications] Ikeda K, Ogawa S, Inoue S et al.: "Protein phosphatase 5 is a negative regulator of estrogen receptor-mediated transcription."Mol.Endocrinol.. (in press). (2004)
• [Publications] Ikeda K, Inoue S, Muramatsu M: "Zinc finger proteins : from atomic contact to cellular function"Landes Bioscience(in press). (2004)