ケモカインを標的としたGVHDの回避と選択的GVL/T誘導法の開発

• Project/Area Number: 15025219
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 松島 綱治 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50222427)
• Project Period (FY): 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥5,900,000 (Direct Cost: ¥5,900,000); Fiscal Year 2003: ¥5,900,000 (Direct Cost: ¥5,900,000)
• Keywords: GVHD / DC / Peyer's patch / CTL / CCR5

Research Abstract

マウス急性GVHDモデルを用いて腸管GVHDの発症機序を解析した.ドナーCD8T細胞はGVHD早期にパイエル板,脾臓,リンパ節等の2次リンパ組織で増殖,エフェクター/メモリータープに分化し,GVHD後期において急激に腸管浸潤を開始することが明らかとなった.ドナーCD8 T細胞の腸管浸潤に伴い,陰窩部上皮細胞のアポトーシスが誘導されたことから,腸管GVHDの発症にドナーCD8 T細胞の浸潤が重要な役割を果たすことが示唆された.腸管に浸潤したドナーCD8 T細胞ではケモカインレセプターCX_3CR1,CXCR6及び腸管指向性接着因子α4β7インテグリンの発現が上昇しており,またそれぞれのリガンドであるFractal kine, CXCL16及びMAdCAM-1の腸管組織における発現を認めたことから、中和抗体を用いてドナーCD8 T細胞の腸管浸潤及び腸管GVHDの発症におけるこれらの分子の関与を検討した.抗Fractalkine抗体,抗MAdCAM-1抗体をGVHD後期に投与する事により,ドナーCD8 T細胞の腸管浸潤及び腸管上皮細胞のアポトーシスが有意に減少し,一方で脾臓,リンパ節,肝臓におけるドナーCD8 T細胞数に有意な差を認めなかった事から,CX_3CR1-Fractalkine及びα4β7-MAdCAM-1の相互作用を阻害する事により腸管GVHDを選択的に軽減できる事が明らかとなった.次に抗Fractalkine抗体及び抗MAdCAM-1抗体投与がGVL効果に及ぼす影響を検討した.腫瘍細胞P815(H2-d)をBDF1マウスに移入し,1日後にB6マウス脾細胞を移入したところ,コントロールとしたBDF1脾細胞移入群に比較し有意な生存延長を示し,このGVL効果は抗Fractalkine抗体及び抗MAdCAM-1抗体投与により腸管GVHDを軽減した群においても保存されていた.

Research Products

• [Publications] Hashimoto SI, et al.: "Gene expression profile in human leukocytes."Blood. 101. 3509-3513 (2003)
• [Publications] Murai M, et al.: "Peyer's patch is the essential site in initiating murine acute and lethal graft-versus-host reaction."Nat.Immunol.. 4. 154-160 (2003)
• [Publications] Toyoda N, et al.: "Analysis of mRNA with microsomal fractionation using a SAGE-based DNA microarra system facilitates identification of the genes encoding secretory proteins."Genome Res.. 13. 1728-1736 (2003)
• [Publications] Ishida T, et al.: "Clinical significance of CCR4 expression in adult T-cell leukemia/lymphoma : it close association with skin involvement and unfavorable outcome."Clin.Cancer Res.. 9(10pt1). 3625-3634 (2003)
• [Publications] Zhang Y, et al.: "Mobilization of Dendritic Cell Precursors Into the Circulation by Administration of MIP-1α in Mice."J.Nati.Cancer Inst.. in press. (2004)
• [Publications] Ito T, et al.: "Defective B1 cell homing to the peritoneal cavity and preferential recruitment of B1i cells in the target organs in a murine model for SLE."J.Immunol.. in press. (2004)
• [Publications] 分子予防環境医学研究会: "分子予防環境医学-生命科学研究の予防・環境医学への統合-"(株)本の泉社. 768 (2003)