新しい概念「テロメアノット」形成に基づいたテロメラーゼ阻害剤の開発
| Project/Area Number |
15025234
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
中谷 和彦 京都大学, 工学研究科, 助教授 (70237303)
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| Project Period (FY) |
2003
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2003)
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| Budget Amount *help |
¥5,800,000 (Direct Cost: ¥5,800,000)
Fiscal Year 2003: ¥5,800,000 (Direct Cost: ¥5,800,000)
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| Keywords | テロメア / テロメラーゼ / テロメアノット / コールドスプレーイオン化 |
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| Research Abstract |
癌細胞で活性化されているテロメラーゼは、遺伝子の複製により短くなるテロメア領域を伸長する酵素であり、テロメア配列(ヒトではd(TTAGGG))に相補的なRNA配列r(CCCTAA)をもつリボヌコレオプロテインである。テロメアが短くなるとアポトーシスにより細胞か死滅するため、テロメラーゼ阻害による癌細胞選択的な治療効果が期待されている。従来のテロメラーゼ伸長阻害を目指して開発されてきた分子は、そのすべてがテロメアの一本鎖領域が形成すると考えられている「グアニン四重鎖」を安定化しようとする発想に基づいているが、ヒトテロメア一本鎖領域がグアニン四重鎖を核内で形成していることを示す確たる証拠はいまだ得られていない。G-Gミスマッチ認識分子「ナフチリジンダイマー」とヒトテロメア配列5'-TTAGG-3'との結合を、コールドスプレーイオン化質量分析法を用いて詳細に解析した。その結果、TTAGGG一単位にナフチリジンダイマー1分子が結合していることを明らかにし、TTAGGGの繰り返し配列がヘアピン構造を形成し、そこに生じたG-Gミスマッチにナフチリジンダイマーが結合した「テロメアノット」構造を形成することが支持された。この結果に基づいて、新たなテロメア結合物質「ナフチリジンテトラマー」を分子設計し、ナフチリジンダイマーをリンカーで結合することにより合成した。コールドスプレーイオン化質量分析法を用いたナフチリジンテトラマーとヒトテロメア配列の結合解析から、TTAGGG2単位につきナフチリジンテトラマー1分子が結合していることが示された。また、ヘアピン構造のナフチリジンテトラマーによる安定化をUV-融解曲線から求めたところ、連続するG-Gミスマッチにナフチリジンテトラマーが結合していることが確認された。ナフチリジンテトラマーを用いてヒトテロメア配列の伸長阻害をTRAPアッセイにより評価したところ、ナフチリジンダイマーに比べてより低濃度でテロメラーゼによるテロメア配列の伸長を阻害することが明らかとなった。
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Report
(1 results)
Research Products
(6 results)
