MHC多様性と抗原提示における分子シャペロンの機能解析に基づく癌免疫治療研究

Research Project

Project/Area Number	15025259
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Biological Sciences
Research Institution	Nagasaki University
Principal Investigator	鵜殿平一郎長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (50260659)
Project Period (FY)	2003
Project Status	Completed (Fiscal Year 2003)
Budget Amount *help	¥5,900,000 (Direct Cost: ¥5,900,000) Fiscal Year 2003: ¥5,900,000 (Direct Cost: ¥5,900,000)
Keywords	プロテアソーム / プロセッシング / ストレス蛋白 / MHC / ペプチド
Research Abstract	細胞内シャペロン分子、とりわけストレス蛋白Hsp90、hsp70、hsp40の内在性抗原プロセッシングにおける機能について解析を行った。また、プロテアソーム活性化分子PA28α分子の機能もそのドミナントーネガテイブ分子を用いて解析を行った。同研究は現在も進行中であるが、期問内に明らかになった事項を下に列記する。 1、Hsp90はPA28分子と同様、MHCクラスI抗原ペプチドのCOOH末flanking部位を、20Sプロテアソームを活性化することにより促進している。 2、Hsp70はhsp40の存在下に20Sプロテアソームを活性化し、hsp90と同様にMHCクラスII抗原ペプチドのプロセッシングに関与することが明らかになった。 3、PA28分子は、多くの場合MHCクラスI抗原ペプチドのプロセッシングを促進するが、マウスではK^d, D^d結合性ペプチドの産生にはむしろネガテイブに作用することが明らかになった。これはヒト、特に日本人に多いHLA-A2結合性ペプチドにも当てはまると考えられる。この理由は、これらのMHCクラスI分子結合ペプチドのアンカーアミノ酸の存在により、ペプチドが20Sプロテアソームによりエピトープ内で切断されやすくなるためと推測された。一方hsp90による抗原ペプチドのプロセッシングはMHCアレルとの相関関係は認められなかった。 4、Hsp90,hsp70/hsp40が20Sプロテアソームを直接活性化できるのかどうかが今後in vitroの実験系で確認しなければならない事項と考えられる。