タウ凝集と細胞死のメカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number	15032205
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Biological Sciences
Research Institution	Gunma University
Principal Investigator	原田彰宏群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (40251441)
Project Period (FY)	2003 – 2004
Project Status	Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help	¥4,400,000 (Direct Cost: ¥4,400,000) Fiscal Year 2004: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000) Fiscal Year 2003: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Keywords	タウ / アルツハイマー病 / 神経原線維変化 / トランスジェニックマウス / マイクロアレー / 神経細胞死 / Cre recombinase
Research Abstract	アルツハイマー病(Alzheimer's disease, AD)の神経病理学的特徴は、老人斑と神経原線維変化であり、これらは、神経細胞死と深い関わりがあると考えられている。近年、タウのアミノ酸の置換やスプライシング異常が神経原線維変化の形成の必要十分条件であることが明らかとなった。変異型タウ蛋白が如何にして神経原線維変化につながるかを解明するため、下記のA、B2つの手法を用いてモデルマウスを作製し、その解析を行っている。 A.ヒトの変異型タウcDNAをマウスのタウ遺伝子座に導入する。現在、ヒトのタウcDNAを両方のタウ遺伝子座に導入したマウスを変異型APPのトランスジェニックマウスと交配して、変異型APPを持ち、なおかつヒトの変異型タウ蛋白のみを持つマウスの作製に成功した。 B.変異を持つヒトのタウcDNAを神経細胞特異的に過剰発現させるマウスを作製する。 Aでは病理症状が出ない可能性もあるため、ヒトのタウcDNAの発現レベルをさらに上げるために、Cre recombinaseを発現する組織や細胞だけでヒトのタウcDNAを過剰発現できるマウスを作製し、そのマウスと神経細胞特異的にCre recombinaseを発現するマウスをかけ合わせて神経細胞特異的に変異型タウを過剰発現させたマウスを作製した。両者を交配したところ、double transgenic mouseは周産期に死亡すると考えられる所見を得た。