トランスロコンと神経変性疾患の分子基盤の解明

• Project/Area Number: 15032260
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 三浦 正幸 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (50202338)
• Project Period (FY): 2003 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥7,100,000 (Direct Cost: ¥7,100,000); Fiscal Year 2004: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2003: ¥5,600,000 (Direct Cost: ¥5,600,000)
• Keywords: 神経変性 / 遺伝学 / 小胞体 / トランスロコン / 細胞死

Research Abstract

神経細胞死スイッチに関与する遺伝子群の網羅的スクリーニングを目指し、ショウジョウバエを用いて、『異所発現トラップ法』により細胞死実行遺伝子の同定を機能的且つ効率的に行った。このスクリーニングによって34個の神経細胞死誘導GS系統を同定した。この34個の神経細胞死誘導遺伝子のうち、2つの遺伝子がタンパク質の輸送に関与するチャネルを構成するサブユニットの一つであるSec61αをコードするものであった。ポリグルタミン病患者が保有する伸長型ポリグルタミンを細胞で発現させると、細胞内のプロテアソームの酵素活性が低下することが知られていたが、このような状況下では、ERADが機能せず不良品タンパク質が細胞内に蓄積すると考えられる。Sec61αは、分泌経路で合成される蛋白質の小胞体への移行と、ERADにおいて小胞体から細胞質への不良品タンパク質の輸送を担う重要なチャネルである。Sec61αをショウジョウバエ複眼や培養細胞で過剰発現すると不良品タンパク質が細胞質に逆輸送されて蓄積し細胞死が誘導されること、逆にSec61αの活性を遺伝学的に弱めることによりポリグルタミン病モデルにおいて細胞質に蓄積していた不良品タンパク質が減少し、晩発性の神経変性が回復することが明らかになった。さらにSec61蛋白質チャネルの構成サブユニットであるSec61βの発現量をおとしてもポリグルタミンによる晩発性の神経変性が回復することが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] A novel function of neuronal PAS domain protein 1 (NPAS1) in erythropoietin expression in neuronal cells. (2004)
  • Author(s): Ohsawa, S., Hamada, S., Kakinuma, Y., Yagi, T., Miura, M.
  • Journal Title: J.Neurosci.Res. 79 Pages: 451-458
• [Journal Article] Neurotoxic effects of lipopolysaccharide on nigral dopaminergic neurons are mediated by microglial activation, interleukin-1β and expression of caspase-11 in mice. (2004)
  • Author(s): Arai, H., Furuya, T., Yasuda, T., Miura, M., Mizuno, Y., Mochizuki, H.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 279 Pages: 51647-51653
• [Journal Article] A mechanism of impaired mobility of oligodendrocyte progenitor cells by tenascin C through modification of Wnt signaling. (2004)
  • Author(s): Kakinuma, Y., Saitoh, F., Osawa, S., Miura, M.
  • Journal Title: FEBS Lett. 568 Pages: 60-64
• [Journal Article] A sulfatase regulating the migratory potency of oligodendrocyte progenitor cells through tyrosine phosphorylation of β-catenin. (2004)
  • Author(s): Kakinuma, Y., Saitoh, F., Ohsawa, S., Furuichi, T., Miura, M.
  • Journal Title: J.Neurosci.Res. 77 Pages: 653-661
• [Journal Article] Genetic analysis for JNK-mediated apoptosis. (2004)
  • Author(s): Kuranaga, E., Miura, H.
  • Journal Title: Acta.Histochem.Cytochem. 37 Pages: 223-226
  • NAID: 110003144383
• [Journal Article] Regulatory roles of JNK in programmed cell death. (2004)
  • Author(s): Kanda, H., Miura, M.
  • Journal Title: J.Biochem. 136 Pages: 1-6
  • NAID: 10016200490
• [Publications] Iwawaki, T., Akai, R., Kohno, K, Miura, M.: "A transgenic mouse model for monitoring endoplasmic reticulum stress."Nature Medicine. 10. 98-102 (2004)
• [Publications] Furuya, T., Hayakawa, H., Yamada, M., Yoshimi, K., Hisahara, S., Miura, IM., Yoshikuni Mizuno, Y., Mochizuki, H: "Caspase-11 mediates inflammatory dopaminergic cell death in the 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine mouse model of Parkinson's disease."Neuroscience. 24. 1865-1872 (2004)
• [Publications] Inoue, H., Tsukita, K., Iwasato, T., Suzuki, Y., Tomioka, M., Tateno, M., Nagao, M., Kawata, A., Saido, TC, Miura, M., Itohara, S., Takahashi, R.: "The crucial role of caspase-9 in the disease progression of a transgenic ALS mouse model."EMBO J.. 22. 6665-6674 (2003)
• [Publications] Kanuka, H., Kuranaga, E., Hiratou, T., Igaki, T., Nelson, B., Okano, H., Miura, M.: "Cytosol-ER interplay by Sec61a translocon in polyglutamine-mediated neurotoxicity in Drosophila."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 11723-11728 (2003)
• [Publications] Takahashi, M., Kanuka, H., Fujiwara, H., Koyama, A., Hasegawa, M., Miura, M., Iwatsubo, T: "Phosphorylation of alpha-synuclein characteristic of synucleinopathy lesions is recapitulated in alpha-synuclein transgenic Drosophila."Neurosci Lett.. 336. 155-158 (2003)
• [Publications] Hisahara, S., Okano, H., Miura, M.: "Caspase-mediated oligodendrocyte cell death in the pathogenesis of autoimmune demyelination."Neurosci.Res.. 46. 387-397 (2003)