タンパク質のフォールディング理論、立体構造予測、及び分子設計

• Project/Area Number: 15076207
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Kyoto University (2007); Kobe University (2003-2006)
• Principal Investigator: 高田 彰二 Kyoto University, 大学院・理学研究科, 准教授 (60304086)
• Project Period (FY): 2003 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥59,200,000 (Direct Cost: ¥59,200,000); Fiscal Year 2007: ¥7,200,000 (Direct Cost: ¥7,200,000); Fiscal Year 2006: ¥14,800,000 (Direct Cost: ¥14,800,000); Fiscal Year 2005: ¥11,000,000 (Direct Cost: ¥11,000,000); Fiscal Year 2004: ¥11,000,000 (Direct Cost: ¥11,000,000); Fiscal Year 2003: ¥15,200,000 (Direct Cost: ¥15,200,000)
• Keywords: フォールディング / 立体構造予測 / フラグメントアセンブリ / シャペロニン / ランドスケープ / ネットワーク / 膜蛋白質 / フラグメントアセンブリ法 / SimFold / 構造予測 / デノボ / CASP / 化学物理 / 生物物理 / 蛋白質 / 生体分子 / 分子機械

Research Abstract

水の中でタンパク質が自発的に立体構造を形成するフォールディング過程に関して、幾つかの観点から研究した。
アミノ酸配列からの蛋白質立体構造予測において主要な方法であるフラグメントアセンブリ法の大きな問題は、ある程度大きな蛋白質の場合にシミュレーション途中にいったんコンパクトな構造ができると、そこから大きな構造変化を起こすことが困難になる点である。これを克服するアイデアとして、細胞内で分子シャペロンが行っていることを模倣することが考えられる。シャペロニンの繰り返し強制アンフォールディング機構に着目し、これを模したシミュレーションプロトコルを、フラグメントアセンブリ法の中に組み込んだ。38個のテスト蛋白質についてフラグメントアセンブリ法の枠内で、シャペロニンを模したプロトコルと、従来のアニーリングプロトコルとによって、構造予測計算を行い、結果を比較した。標準的な基準で予測の成否を定義すると、従来法が10個の蛋白質で成功したのに対して、シャペロニン法は14個の蛋白質で成功することがわかった。とくに、βシートを含む蛋白質で、新しい方法は従来法より優れていることが、統計的な検定から明らかになった。
昨年度行ってきた、蛋白質Gとランダム配列のポリペプチドとに加えて、今年度はsrc SH3ドメインについても網羅的構造サンプリングを行い、そこで得られた多様な構造集団を、種々の統計的手法によって2次元上に縮約し、エネルギーランドスケープ解析を行った。フォールディング反応を、コンタクトマップを表現とする距離空間上で記述し、クラスタリング、主成分解析、ネットワーク理論による最短経路探索、ネットワークトポロジー解析などを行った。また構造間遷移率を定義し、マスター方程式を立てて、その時間発展を記述した。
そのほか、蛋白質立体構造予測の一環として、膜蛋白質の立体構造予測法の開発、解析も進めた。

Research Products

• [Journal Article] In silico chaperonin-like cycle helps folding of proteinsfor structure prediction (2008)
  • Author(s): Tadaomi Furuta, Yoshimi Fujitsuka, George Chikenji, and Shoji Takada
  • Journal Title: Biophysical Journal 94 Pages: 2558-2565
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetry in membrane protein sequence and structure: Glycine outside rule (2008)
  • Author(s): Wenzhen Jin and Shoji Takada
  • Journal Title: Journal of Molecular Biology 377 Pages: 74-82
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Secondary structure templates the folding of nearby polypeptides (2006)
  • Author(s): Tomoshi Kameda, Shoji Takada
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences USA 103 Pages: 17765-17770
• [Journal Article] Multiple-basin energy landscapes for large amplitude conformational motions of proteins : Structure-based molecular dynamics simulations (2006)
  • Author(s): Kei-icni Okazaki, Nobuyasu Koga, Shoji Takada, Jose N Onuchic, Peter G Wolynes
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences USA 103 Pages: 11844-11849
• [Journal Article] Folding-based molecular simulations reveal mechanisms of the rotary motor F1-ATPase (2006)
  • Author(s): Nobuyasu Koga, Shoji Takada
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences USA 103 Pages: 5367-5372
• [Journal Article] Protein grabs a ligand by extending anchor residues : Molecular simulation for Ca2+ binding to calmodulin loop (2006)
  • Author(s): Chigusa Kobayashi, Shoji Takada
  • Journal Title: Biophysical Journal 90 Pages: 3043-3051
• [Journal Article] SimFold energy function for de novo protein structure prediction : Consensus with Rosetta (2006)
  • Author(s): Yoshimi Fujitsuka, George Chikenji, Shoji Takada
  • Journal Title: Proteins : Structure, Function, and Bioinformatics 62 Pages: 381-398
• [Journal Article] Shaping up the protein folding funnel by local interaction : Lesson from a structure prediction study (2006)
  • Author(s): George Chikenji, Yoshimi Fujitsuka, Shoji Takada
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences USA 103 Pages: 3141-3146
• [Journal Article] Shaping up the protein folding funnel by local interaction : Lesson from a structure prediction study (2006)
  • Author(s): George Chikenji
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences USA 103(9) Pages: 3141-3146
• [Journal Article] SimFold energy function for de novo protein structure prediction : Consensus with Rosetta (2006)
  • Author(s): Yoshimi Fujitsuka
  • Journal Title: Proteins : Structure, Function, and Bioinformatics 62 Pages: 381-398
• [Journal Article] Protein grabs a ligand by extending anchor residues : Molecular simulation for Ca2+ binding to calmodulin loop (2006)
  • Author(s): Chigusa Kobayashi
  • Journal Title: Biophysical Journal 印刷中
• [Journal Article] A Computing System for Protein Structure Prediction with Trial-and-error Process (2005)
  • Author(s): Hiroshi Arikawa
  • Journal Title: ACS Transaction, IPSJ 46(SIG12) Pages: 407-419
• [Journal Article] Two-layered Comparison of Protein Structures by Real-coded GA (2005)
  • Author(s): Sung-Joon Park
  • Journal Title: IPSI Journal 46(3) Pages: 898-910
• [Journal Article] タンパク質立体描造予測の現状と未来 (2005)
  • Author(s): 朴 聖俊
  • Journal Title: 人工知能学会誌 20(4) Pages: 479-485
• [Journal Article] フォールディングの理論 (2005)
  • Author(s): 高田彰二
  • Journal Title: 実験医学 23 Pages: 2254-2254
• [Journal Article] タンパク質のフォールディングシミュレーションから立体構造予測問題に迫る (2005)
  • Author(s): 岡本祐幸
  • Journal Title: 現代化学 408 Pages: 47-53
• [Journal Article] タンパク質のフォールディングシミュレーションから立体構造予測問題に迫る (2005)
  • Author(s): 岡本祐幸, 高田彰二
  • Journal Title: 現代化学3月号 Pages: 5-5
• [Journal Article] Protein folding mechanisms and energy landscape of src SH3 domain studied b a structure prediction toolbox (2004)
  • Author(s): George Chikenji, Yoshimi Fujitsuka, Shoii Takada
  • Journal Title: Chemical Physics 307 Pages: 157-162
• [Journal Article] Searching For the Maximum Rate in Protein Folding (2004)
  • Author(s): Y Zhu, X Fu, T Wang, A Tamura, S Takada, JG.Saven, F Gai
  • Journal Title: Chemical Physics 307 Pages: 99-109
• [Presentation] 構造変化シミュレーションからの生体分子機械の作動原理探求 (2008)
  • Author(s): 高田 彰二
  • Organizer: 大阪大学蛋白質研究所セミナー「蛋白質の構造変化の仕組みを探る」
  • Place of Presentation: 大阪大学蛋白質研究所(吹田)
  • Year and Date: 2008-03-03
• [Presentation] AAA+モーターによる基質蛋白質のトランスロケーション機構:構造ベース分子シミュレーション (2007)
  • Author(s): 古賀信服(京都大)、岡崎圭一、高田彰二
  • Organizer: 第7回日本蛋白質科学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
• [Presentation] 膜蛋白質のアミノ酸分布の非対称性について (2007)
  • Author(s): 全文珍(京都大)、高田彰二
  • Organizer: 第7回日本蛋白質料学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
• [Presentation] ミオシンVの運動機構の解明に向けて-租視化モデルによる分子シミュレーションー (2007)
  • Author(s): 古賀理恵(京都大)、古賀信服、高田彰二
  • Organizer: 第7回日本蛋白質科学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
• [Presentation] タンパク質の構造変化とligand結合との共役の仕方:ligand結合の効果を取り入れたMultiple-basin energy landscape modelによるシミュレーション (2007)
  • Author(s): 岡崎圭一(神戸大)、高田彰二
  • Organizer: 第7回日本蛋白質料学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
• [Presentation] The working principle of biomolecular machines revealed by molecular simulations (2007)
  • Author(s): Shoji Takada
  • Organizer: The 10th Asia Pacific Physical Conference
  • Place of Presentation: Pohang, Korea
• [Presentation] Wang-Landau samplingに基づくタンパク質のフォールディングエネルギー地形の解析 (2007)
  • Author(s): 堀直人(神戸大)、高田彰二
  • Organizer: 日本物理学会第62回年次大会
  • Place of Presentation: 北海道大学札幌キャンパス
• [Presentation] 生体分子モーターの粗視化分子シミュレーション (2007)
  • Author(s): 高田 彰二
  • Organizer: 日本物理学会第62回年次大会
  • Place of Presentation: 北海道大学札幌キャンパス
• [Presentation] Working principle of molecular motors revealed by molecular simulations (2007)
  • Author(s): Shoji Takada
  • Organizer: WORKSHOP ON COMPUTATIONAL BIOPHYSICS
  • Place of Presentation: Nagoya University
• [Presentation] 計算機実験による生体分子システムの作動原理探求 (2007)
  • Author(s): 高田 彰二
  • Organizer: 第1回論理薬研究会
  • Place of Presentation: 岐阜大学
• [Presentation] 分子シミュレーションによるFl-ATPase回転機構の研究 (2007)
  • Author(s): 古賀信康、高田彰二
  • Organizer: 第45回日本生物物理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜パシフイコ
• [Presentation] タンパク質フォールディングのエネルギー地形とネットワーク:マルチカノニカル・フラグメントアセンブリシミュレーション (2007)
  • Author(s): 堀直人, 高田彰二
  • Organizer: 第45回日本生物物理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜パシフイコ
• [Presentation] 粗視化モデルによるタンパク質の構造変化とリガンド結合の共役メカニズムの解明:分子モーターへの応用 (2007)
  • Author(s): 岡崎圭一, 高田彰二
  • Organizer: 第45回日本生物物理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜パシフイコ
• [Presentation] Asymmetry in membrane protein sequence and structure: Glycine outside rule (2007)
  • Author(s): Wenzhen Jin, Shoji Takada
  • Organizer: 第45回日本生物物理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜パシフイコ
• [Book] パリティ 生体分子の計算機シミュレーション : 巨大システムへの挑戦ページ 51-52 (2007)
  • Author(s): 高田彰二
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 丸善
• [Book] タンパク質科学(後藤祐児、桑島邦博、谷澤克行 編) (2005)
  • Author(s): 高田彰二
  • Total Pages: 579
  • Publisher: 化学同人
• [Publications] Seung Yup Lee: "Roles of physical interactions in determining protein folding mechanisms : Molecular simulation of protein G and aspectrin SH3"Proteins : Structure, Function, and Bioinformatics. 55. 128-138 (2004)
• [Publications] Yoshimi Fujitsuka: "Optimizing Physical Energy Functions for Protein Folding"Proteins : Structure, Function, and Bioinformatics. 54. 88-103 (2004)
• [Publications] Fumiko Takagi: "How protein thermodynamics and folding mechanisms are altered by the chaperonin cage : Molecular simulations"Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 100. 11367-11372 (2003)
• [Publications] George Chikenji: "A reversible fragment assembly method for de novo protein structure prediction"Journal of Chemical Physics. 119. 6895-6903 (2003)
• [Publications] Akira R Kinjo: "Competition between Protein Folding and Aggregation with Molecular Chaperones in Crowded Solutions : Insight from Mesoscopic Simulations"Biophysical Journal. 85. 3521-3531 (2003)
• [Publications] Wenzhen Jin: "De novo design of foldable proteins with smooth folding funnel : Automated negative design and experimental verification"Structure. 11. 581-590 (2003)