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ATPを介したニューロン・ミクログリア相互作用の分子基盤

Research Project

Project/Area Number 15082213
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

高坂 新一  National Center of Neurology and Psychiatry, 神経研究所, 所長 (50112686)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 内野 茂夫  国立精神・神経センター, 神経研究所・代謝研究部, 室長 (30392434)
大澤 圭子  国立精神・神経センター, 神経研究所・代謝研究部, 室長 (40392435)
権田 裕子  国立精神・神経センター, 神経研究所・代謝研究部, 研究員 (60424181)
和賀 央子  国立精神・神経センター, 神経研究所・代謝研究部, 研究員 (80462795)
入野 康宏  国立精神・神経センター, 神経研究所代謝研究部, 研究員 (10415565)
橋本 学  国立精神・神経センター, 神経研究所代謝研究部, 研究員 (20415566)
奥野 孝枝 (平澤 孝枝)  国立精神・神経センター, 代謝研究部, 研究員 (10402083)
神鳥 和代  国立精神・神経センター, 代謝研究部, センター研究員
Project Period (FY) 2003 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥72,000,000 (Direct Cost: ¥72,000,000)
Fiscal Year 2007: ¥14,400,000 (Direct Cost: ¥14,400,000)
Fiscal Year 2006: ¥14,400,000 (Direct Cost: ¥14,400,000)
Fiscal Year 2005: ¥14,400,000 (Direct Cost: ¥14,400,000)
Fiscal Year 2004: ¥14,400,000 (Direct Cost: ¥14,400,000)
Fiscal Year 2003: ¥14,400,000 (Direct Cost: ¥14,400,000)
Keywordsミクログリア / ATP / ケモタキシス / P2Y12受容体 / P2X4受容体 / 遊走能 / 膜ラッフル / マクロファージ / Iba1 / EGFP / トランスジェニックマウス / 可視化 / ニューロン / ATP受容体 / NMDA受容体 / カルシウム / グルタミン酸
Research Abstract

我々は,これまでに,細胞外ATPが三量体Gタンパク質共役型ATP受容体P2Y12とイオンチャネル型ATP受容体P2X4を介して遊走を調節し,また,ATP刺激で活性化されるホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)とボスホリパーゼC(PLC)シグナル系が遊走調節に関与することを明らかにしてきた。一方,近年,局所的な組織障害時にラミファイドミクログリアが数時間以内に障害部位へ突起を伸長し,それはATPによりP2Y12を介して誘導されることが報告された。突起伸長はミクログリアの機能変化を誘導するうえで重要な反応であるが,その細胞内調節分子機構は不明な点が多く,細胞移動能との関連も明らかにされていない。そこで,我々は,ミクログリア突起伸長アッセイ系を作成し,ATPによる突起伸長を調節する分子機構について解析を行った。
トランスウェル内のコラーゲンゲル上にラット脳初代培養ミクログリアを播種し,ボトムウェルにATPを添加すると,ATP濃度勾配に依存した突起伸長が観察された。この突起伸長は,P2Yl2アンタゴニストとPI3K阻害剤およびPLC阻害剤により抑制されたことから,P2Y12の下流で活性化されるPI3KとPLC両シグナル系により調節されることが確認された。また,突起伸長は刺激30分以内に起こるが,細胞体の移動は2時間以降に認められたことから,細胞体の移動には突起伸長に必要なシグナルに加えて新たなシグナル経路の活性化が必要であると考えられた。一方,インテグリンシグナルを仲介せずに細胞と接着するペプチドハイドロゲルでは突起伸長が認められないことから,細胞接着因子との関連を検討したところ,インテグリンβ1を介した細胞接着が突起伸長に必要である事が示唆された。

Report

(5 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • 2003 Annual Research Report
  • Research Products

    (40 results)

All 2008 2007 2006 2005 2004 Other

All Journal Article (16 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (9 results) Book (6 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results) Publications (7 results)

  • [Journal Article] Akt activation is involved in P2Y12 receptor-mediated chemotaxis o microglia2008

    • Author(s)
      Irino, Y., Nakamura, Y., moue, K., Kohsaka, S.andOhsawa, K
    • Journal Title

      J.Neurosci.Res. In press

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] UDP acting at P2Y(b)receptors is a mediator of microglial phagocytosis.2007

    • Author(s)
      Koizumi, S., Shigemoto-Mogami, Y., Nasu-Tada, K., Shinozaki, Y., Ohsawa, K., TsudaM., Joshi, BV, Jacobson, KA., Kohsaka, S.andInoue, K.
    • Journal Title

      Nature 446

      Pages: 1091-1095

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Neuronal regulation by which microglia enhance the production o fneurotrophic factors for GABAergic,catecholaminergic,and cholinergicneurons.2007

    • Author(s)
      Nakajima, K., Tohyama, Y., Maeda, S., Kohsaka, S.andKurihara, T.
    • Journal Title

      Neurochem Int. 50

      Pages: 807-820

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  • [Journal Article] nvolvement of P2X4 and P2Y12 receptors in ATP-induced microglia chemotaxis.2007

    • Author(s)
      Ohsawa, K., Irino, Y., Nakamura, Y., Akazawa, C., Inoue, K, Kohsaka, S.
    • Journal Title

      Glia 55

      Pages: 604-616

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  • [Journal Article] Microglial α7 Nicotinic Acetylcholine Receptors Dreive a Phospholipase C/IP3 Pathway and Modulate the Cell Activation Toward a Neuroprotective Role.2006

    • Author(s)
      Suzuki, T., Hide, I., Matsubara, A., Hama, C., Harada, K., Miyano, K., Andra, M., Matsubayashi, H., Sakai, N., Kohsaka, S., Inoue, K., Nakata, Y.
    • Journal Title

      J. Neurosci. Res. 83

      Pages: 1461-1470

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  • [Journal Article] In vitro proliferation of axotomized rat facial nucleus-derived activated microglia in an autocrine fashion.2006

    • Author(s)
      Nakajima, K., Graeber, MB., Sonoda, M., Tohyama, Y., Kohsaka, S., Kurihara, T.
    • Journal Title

      J. Neurosci. Res. 24

      Pages: 348-359

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  • [Journal Article] X-ray Structures of the Microglia/Macrophage-specific Protein Ibal from Human and Mouse Demonstrate Novel Molecular Conformation Change Induced by Calcium-binding.2006

    • Author(s)
      Yamada, M., ohsawa, K., Imai, Y., Kohsaka, S., Kamitori, S.
    • Journal Title

      J. Mol. Biol. 364

      Pages: 449-457

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  • [Journal Article] Axotomy-dependent urokinase induction in the rat facial nucleus : possible stimulation of microglia by neurons.2005

    • Author(s)
      Nakajima, K., Tohyama, Y., Kurihara, T., Kohsaka, S.
    • Journal Title

      Neurochem Int. 46

      Pages: 107-116

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      2005 Annual Research Report 2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Receptor related to tyrosine kinase RYK regulates cell migration during cortical development.2005

    • Author(s)
      Kamitori, K., Tanaka, M., Okuno-Hirasawa, T., Kohsaka, S.
    • Journal Title

      BBRC 330

      Pages: 446-453

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  • [Journal Article] Visualization of microglia in living tissues by using Iba1-EGFP transgenic mice.2005

    • Author(s)
      Hirasawa, T., Ohsawa, K., Imai, Y., Ondo, Y., Akazawa, C., Uchino, S., Kohsaka, S.
    • Journal Title

      J.Neurosci.Res. 81

      Pages: 357-362

    • NAID

      40015561882

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    • Author(s)
      Nakajima, K., Tohyama, Y., Kurihara, T., Kohsaka, S.
    • Journal Title

      Neurosci.Let. 378

      Pages: 13-17

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  • [Journal Article] Ubiquitylation and Degradation of Serum-inducible Kinase by hVPS18, a RING-H2 Type Ubiquitin Ligase.2005

    • Author(s)
      Yogosawa, S., Hatakeyama, S., Nakayama, KI., Miyoshi, H., Kohsaka, S., Akazawa, C.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem. 280

      Pages: 41619-41627

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      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Receptor related to tyrosine kinase RYK regulates cell migration during cortical development.2005

    • Author(s)
      Kamitori, K., Tanaka, M., Kohsaka, S.
    • Journal Title

      BBRC 330

      Pages: 439-445

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      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Visualization of microglia in living tissues by using Iba1-EGFP transgenic mice.2005

    • Author(s)
      Hirasawa, T., Ohsawa, K., Imai, Y., Ondo, Y., Uchino, S.
    • Journal Title

      J.Neurosci.Res. (in press)

    • NAID

      40015561882

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      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Distribution of the galectin-1 mRNA in the rat nervous system : its transient upregulation in rat facial motor neurons after facial nerve axotomy.2004

    • Author(s)
      Akazawam C., Nakamura, Y., Sango, K., Horie, H., Kohsaka, S.
    • Journal Title

      Neurosci. 125

      Pages: 171-178

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      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] The upregulated expression of sonic hedgehog in motor neurons after rat facial nerve axotomy.2004

    • Author(s)
      Akazawa, C., Tsuzuki, H., Nakamura, Y., Sasaki, Y., Ohsaki, K., Nakamura, S., Arakawa, Y., Kohsaka, S.
    • Journal Title

      J.Neurosci. 24

      Pages: 7923-7930

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  • [Presentation] Molecular mechanisms of ATP-induced microglia chemotaxis2008

    • Author(s)
      Ohsawa, K. and Kohsaka, S.
    • Organizer
      USA-Japan joint meeting for glia reseazch
    • Place of Presentation
      Philadelphia, USA
    • Year and Date
      2008-03-19
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  • [Presentation] 細胞外ATP受容体P2Y12を介したミクログリアの突起伸展調節機構の解析2007

    • Author(s)
      大繹 圭子、申村 泰子、鈴木 恵理、井上 和秀、高坂 新一
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会 第80回日本生化学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-12
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      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞外ヌクレオチドセンサーP2Y6受容体とミクログリアの貧食2007

    • Author(s)
      小泉 修一、最上 由香里、多田 薫、篠崎 陽一、大澤 圭子、津田 誠、高坂 新一、井上 和秀
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会 第80回日本生化学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-11
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      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞外ATP受容体P2Yl2を介したミクログリアの突起伸展調節機構の解析2007

    • Author(s)
      大澤 圭子、中村 泰子、鈴木 恵理、井上 和秀、高坂 新一
    • Organizer
      第12回グリア研究会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2007-11-17
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  • [Presentation] Signaling Mechanism inducing deterious factors in microglia2007

    • Author(s)
      Yoshino, Y., Tohyama, Y., Kohsaka, S., Kurihara, T., Nakajima, K.
    • Organizer
      第30回日本神経科学大会・第50回日本神経化学会大会・第17回日本神経回路学会大会
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      横浜
    • Year and Date
      2007-09-12
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  • [Presentation] ニューロンの刺激はミクログリアをより神経保護的に変換する2007

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      中嶋 一行、遠山 陽子、前田 秀一、高坂 新一、栗原 正
    • Organizer
      第30向日本神経科学大会・第50回日本神経化学会大会・第17回日本神軽回路学会大会
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      横浜
    • Year and Date
      2007-09-11
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      岡村 敏行、片山 貴博、松田 知己、永井 健治、木村 宏、内野 茂夫、高坂 新一、南 雅文
    • Organizer
      第30回擾本神経科学大会・第50回日本神経化学会大会・第17回日本神経回路学会大会
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      横浜
    • Year and Date
      2007-09-10
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      小泉 修一、最上 由香里、多田 薫、篠崎 陽一、大澤 圭子、津田 誠、高坂 新一、井上 和秀
    • Organizer
      第30回日本神経科学大会・第50回日本神経化学会大会・第17回日本神経回路学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-09-10
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  • [Presentation] マクロファージ及びミクログリアによるサイトカイン産生におけるIbalの役割2007

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      前田 詠里子、原田 佳奈、大澤 圭子、高坂 新一、秀和 泉、仲田 義啓
    • Organizer
      第30回日本神経科学大会・第50回日本神経化学会大会・第17回口本神経回路学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-09-10
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      2007 Annual Research Report
  • [Book] BRAIN and NERVE Vol.59 No.7 ミクログリア可視化トランスジェニックマウスの作製2007

    • Author(s)
      平澤 孝枝、高坂 新一
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      10
    • Publisher
      (株)医学書院
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  • [Book] Brain Research Reviews 53 The origin and cell lineage of microglia-New concepts.2007

    • Author(s)
      W.Y.Chan, Kohsaka, S., P, Rezaie.
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      11
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      エルセルビア
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  • [Book] Clinical Neuroscience Vol.24神経保護作用薬ミクログリアによるニューロン死の制御2006

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      (株)中外医学社
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  • [Book] 生化学 Vol.77 ミクログリアの活性化の制御機構-細胞運動能の変化を中心に-2005

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      大澤圭子, 高坂新一
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    • Publisher
      (社)日本生化学会
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      2005 Annual Research Report
  • [Book] Neuroglia2004

    • Author(s)
      Nakajima, K., Kohsaka, S.
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      10
    • Publisher
      Oxford University Press
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  • [Book] Current Drug Targets-Cardiovascular & Haematological Disorders2004

    • Author(s)
      Nakajima, K., Kohsaka, S.
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      19
    • Publisher
      Bentham Science Publishers Ltd.
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] マクロファージ系細胞の活性化抑制物質のスクリーニング方法2005

    • Inventor(s)
      高坂 新一
    • Industrial Property Rights Holder
      財団法人ヒューマンサイエンス振興財団
    • Filing Date
      2005-02-21
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      2005 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] マクロファージ系細胞の活性化制御物質のスクリーニング方法2005

    • Inventor(s)
      高坂 新一
    • Industrial Property Rights Holder
      (財)ヒューマンサイエンス振興財団
    • Filing Date
      2005-02-21
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      2004 Annual Research Report
  • [Publications] Tsuda, M., Shigemoto-Mogami, Y., Koizumi, S., Mizokoshi, A., Kohsaka, S., Michael W., Salter, Inoue, K.: "P2X_4 receptors induced in spinal microglia gate tactile allodynia after nerve injury."Nature. 14・24. 778-783 (2003)

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  • [Publications] Uchino, S., Wada, H., Honda, S., Hirasawa, T., Yanai, S., Nakamura, Y., Ondo, Y., Kohsaka, S.: "Slot2 sodium-activated K+ channels bind to the PDZ domain of PSD-95."BBRC. 310. 1140-1147 (2003)

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  • [Publications] Sasaki, Y., Hoshi, M., Akazawa, C., Nakamura, Y., Tsuzuki, H., Inoue, K., Kohsaka, S.: "Selective expression of Gi/o-coupled ATP receptor P2Y_<12> in microglia in rat brain."Glia. 44. 242-250 (2003)

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  • [Publications] Hirasawa, T., Wada, H., Kohsaka, S., Uchino, S.: "Inhibition of NMDA receptors induces delayed neuronal maturation and sustained proliferation of progenitor cells during neocortical development."J.Neurosci.Res.. 74. 676-687 (2003)

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  • [Publications] Suzuki, T., Hide, I., Ido, K., Kohsaka, S., Inoue, K., Nakata, Y.: "Production and release of neuroprotective TNF by P2X7 receptor-activated microglia."J.Neurosci.. 24. 1-7 (2004)

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  • [Publications] Ohsawa, K., Imai, Y., Sasaki, Y., Kohsaka, S.: "Macrophage/Microglia-specific protein Iba1 binds to fimbrin and enhances its action-bundling activity."J.Neurochem.. 88. 844-856 (2004)

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  • [Publications] 高坂新一: "脳21「ミクログリアの機能と病態」"(株)金芳堂. 110 (2003)

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      2003 Annual Research Report

URL: 

Published: 2003-04-01   Modified: 2018-03-28  

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