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子宮体癌に特徴的な遺伝子変異に基づいた細胞死誘導機構の解明と癌遺伝子治療への応用

Research Project

Project/Area Number 15390508
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Obstetrics and gynecology
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

加藤 秀則  九大, 大学病院, 講師 (60214392)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 和氣 徳夫  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50158606)
松田 貴雄  九州大学, 大学病院, 助手 (10304825)
浅野間 和夫  九州大学, 大学院・医学研究院, 日本学術振興会特別研究員
Project Period (FY) 2003 – 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥12,400,000 (Direct Cost: ¥12,400,000)
Fiscal Year 2005: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Fiscal Year 2004: ¥4,000,000 (Direct Cost: ¥4,000,000)
Fiscal Year 2003: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥5,200,000)
KeywordsORF-12 / senescence / apoptosis / HPH-2 / EGLN-1 / HIF-1 / DCC / 子宮体癌 / ORF12 / Sodium butrate / p21 / Netrin
Research Abstract

1)DCCについて
ヒト子宮体癌細胞株7株をもちいて、全ての株でDCCの正常な発現が失われていることを確認し、Netrin-1存在下でDCCを再発現させると全株でアポトーシスが誘導されることを確認した。また臨床検体30例の検討でも70%程度の症例でDCC発現が消失しておりこれらの症例の予後は相対的に不良であることも判明した。臨床応用の第一歩としてDCC発現アデノウイルスベクターを作製した。引き続きこれを用いて、子宮体癌細胞株とヌードマウスを用いた系で生体内投与の検討を行う。
2)ORF-12について
ORF-12はHIF-1プロリン残基水酸化活性をもち、これをとうしてHIF-1の分解を促進する。多くの子宮体癌症例ではHIF-1の発現が亢進しておりその約5分の一にORF-12の異常が見られる(特に肉腫例ではほぼ全例)ことを明らかにした。ヒト子宮体癌細胞株3株を場として(これら全ては、ORF-2に変異を持つ)、正常型ORF-1の再発現はHIF-1蛋白を消失させ、その下流であるVEGFなどの腫瘍増殖促進的に働く多くの遺伝子の活性を低下させることを見いだした。さらにORF-12によるHIF-1の抑制は最終的には、senescenceを誘導し癌細胞死を導くことも明らかとなった。これらの事実をふまえてHIF-1活性阻害剤であるYC-1と17AAGを癌細胞株に添加したところ同様な細胞死の誘導が観察された。ORF-12発現アデノウイルスベクターとともにこれらの薬剤の生体内投与について、特に難治例の肉腫を中心にして今後検討を行う。
3)p21について
p21発現アデノウイルスベクターを作製した。これらの癌細胞への感染は、Rb,p16,p53の状態に依存せず低容量感染でsenescenceを、高容量でアポトーシスを誘導することを明らかにした。基礎的検討が終了したのでこれもヌードマウスを場として検討を進める。

Report

(2 results)
  • 2004 Annual Research Report
  • 2003 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2004 Other

All Journal Article (6 results) Publications (5 results)

  • [Journal Article] Placenta site trophoblastic tumor of the uterine cervix occurring from undetermined antecedent pregnancy.2004

    • Author(s)
      Soma H et al.
    • Journal Title

      J.Obstet.Gynaecol.Res. 30、2

      Pages: 113-116

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] The parent - of - origin effect of 10q22 coincides with two regions enriched for genes with downregulated expression in androgenetic placenta.2004

    • Author(s)
      Oudejans CBM et al.
    • Journal Title

      Human Molecular Genetics 10

      Pages: 589-598

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] K-Ras and H-Ras activation promote distinct consequences on endometrial cell survival.2004

    • Author(s)
      Ninomiya Y et al.
    • Journal Title

      Cancer Research 64

      Pages: 2759-2765

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Analysis of a candidate gene associated with growth suppression of choriocarcinoma and differentiation of trophoblasts.2004

    • Author(s)
      Asanoma K et al.
    • Journal Title

      J Reprod Med 49,8

      Pages: 617-626

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Expression of DCC and netrin-1 in normal human endometrium and its implication in endometrial carcinogenesis.2004

    • Author(s)
      Kato HD et al.
    • Journal Title

      Gynecol Oncol. 95,2

      Pages: 281-289

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Retroperitoneal schwannoma bearing at the right vaginal wall.2004

    • Author(s)
      Inoue T et al.
    • Journal Title

      J Obstet Gynaecol Res. 30,6

      Pages: 454-457

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Publications] Asanoma K et al.: "NECC1, a candidate choriocarcinoma suppressor gene which encodes homeodomain consensus motif."Genomics. 81. 15-25 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Ueoka Y et al.: "Hepatocyte growth factor modulates motility and invasiveness of ovarian carcinomas via Ras mediated pathway."Molecular and cellular endocrinology. 202. 80-88 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Matsuda T et al.: "Genetics and molecular markers in gestational trophoblastic disease with special reference to their clinical application."Gynecology. 17,6. 827-836 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] 須賀 新 他: "臨床遺伝子学'03-がんのジェネティクス-各論 子宮がんとジェネティクス"最新医学. 58. 2380-2391 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Kato K et al.: "Cell and Molecular Biology of Endometrial Carcinoma : Contribution of estrogen receptor α and progesterone receptor-B to oncogenic K-Ras-mediated NIH3T3 cell transformation."Springer-Verlag Tokyo. 207-218 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report

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Published: 2003-04-01   Modified: 2016-04-21  

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