傍腫瘍性小脳変性症の動物モデルの開発

• Project/Area Number: 15590914
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Kanazawa Medical University
• Principal Investigator: 酒井 宏一郎 金沢医大, 医学部, 助教授 (70225754)
• Project Period (FY): 2003 – 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2005: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2004: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2003: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: 傍腫瘍性症候群 / 自己抗体 / 悪性腫瘍 / 神経変性 / 小脳 / 傍腫瘍神経症候群 / 小脳変性 / 神経蛋白 / 自己免疫

Research Abstract

傍腫瘍性小脳変性症関連抗原遺伝子pcd-17を導入したトランスジェニックマウスにおいては野生型に比べて明らかな臨床的及び病理的なphnotypeの違いは見出せなかった。これらのトランスジェニックマウスの臓器の解析では野生型マウスでは発現していない脾細胞に導入された遺伝子による抗原の発現を確認し得た。2年間の長期にわたり観察したが、悪性腫瘍の高率な発生を確認することはできなかった。
pcd-17蛋白はMORFファミリー蛋白MRG15と有意に結合し得ることを証明した。pcd-17とMRG15をB-mybプロモーターレポータープラスミドと共発現させることにより、B-mybプロモーターに対して、pcd-17プラスミド単独では影響を示さないが、MRG15プラスミドと共発現させると、MRG15の活性作用に対して抑制性に作用する結果を得た。さらに、抗Purkinje細胞抗体(Yo抗体)を細胞内に移入してその影響を検討すると、pcd-17によって抑えられていたMRG15のB-mybプロモーター活性に対する脱抑制作用を示す結果が得られた。pcd-17はMRG15との結合を介してB-mybプロモーター活性を制御し得ることが明らかになった。このことは、pcd-17が小脳・脳幹の神経細胞に対し、Rb-E2F系を介した代謝調節に関与し、細胞の生存死に重要な働きをしている可能性が示唆された。
傍腫瘍性小脳変性症動物モデルを作製する試みとして、酵母にマウスpcd-17遺伝子を導入して作製したrecombinant yeastを用いてwhole recombinant yeast免疫を行った。その抗原性を確認するとSJL/Jマウスがヒトのエピトープであるleucine zipper領域に対して反応することが確認された。この免疫により、SJL/Jマウスに対してヒトにみられると同様の抗Purkinje細胞抗体を誘導した。また、whole recombinant yeastで感作したSJL/Jマウスのリンパ球を抗原刺激することによりInterferon-gammaの産生がみられる結果を得た。この結果は新しい免疫手法によりSJL/Jマウスにヒトと同じepitopeに対する自己免疫現象を誘導し得ることを初めて明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Paraneoplastic cerebellar degeneration (PCD) associated with squamous cell carcinoma of the lung. (2004)
  • Author(s): Konishi J, Yamazaki K, Chikai K, Nagashima K, Sakai, K., Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Nishimura M.
  • Journal Title: Intern Med. 43 Pages: 602-606
  • NAID: 10013350092
• [Journal Article] Effect of a paraneoplastic cerebellar degeneration-associated neural protein on B-myb promoter activity. (2004)
  • Author(s): Sakai K, Kitagawa Y, Saiki S, Saiki M, Hirose G.
  • Journal Title: Neurobiol of Dis. 15 Pages: 529-533
• [Journal Article] 他領域にまたがる注意すべき脳神経精神症状とその治療-悪性腫瘍患者に伴う神経症状と治療 (2004)
  • Author(s): 酒井 宏一郎, 垣内 無一
  • Journal Title: Mebio 21(1) Pages: 71-76
• [Journal Article] 辺縁系脳炎 (2004)
  • Author(s): 酒井宏一郎
  • Journal Title: 神経免疫学 12 Pages: 133-137
• [Journal Article] Induction of humoral responses specific for paraneoplastic cerebellar degeneration-associated antigen in vivo by whole recombinant yeast immunization.
  • Author(s): Saiki M, Sakai K, Saiki S, Kitagawa Y, Nakanishi M, Hirose G.
  • Journal Title: J.Autoimm. (in press)
• [Publications] Sakai K, Kitagawa Y, Saiki S, Saiki M, Hirose G: "Effect of a paraneoplastic cerebellar degeneration-associated neural protein on B-myb promoter activity."Neurobiol of Dis. (in press).
• [Publications] Saiki S, Sakai, K, Kitagawa Y, Saiki M, Kataoka S, Hirose G: "Mutation in the CHAC gene in a family of autosomal dominant chorea-acanthcytosis."Neurology. 61. 1614-1616 (2003)
• [Publications] Sakai K, Kitagawa Y, Saiki M, Saiki S, Hirose G.: "Binding of the ELAV-like protein in murine autoimmune T-cells to the nonameric AU-rich element in the 3' untranslated region of CD154 mRNA."Mol Immunol.. 39. 879-883 (2003)
• [Publications] Shiratsuchi, A., Mori, T., Takahashi, Y., Sakai, K., Nakanishi, Y.: "A presumed human nuclear autoantigen that translocates to plasma membrane blebs during apoptosis."J.Biochem.. 133. 211-218 (2003)
• [Publications] Nagashima T, Mizutan Y, Kawahara H, Maguchi S, Terayama Y, Shinohara T, Orba Y, Chuma T, Mano Y, Itoh T, Sawa H, Sakai K, Motomura M, Nagashima K: "Anti-Hu paraneoplastic syndrome presenting with brain-stem cerebellar symptoms and Lambert-Eaon myasthenic syndrome."Neuropathology. 23. 230-236 (2003)
• [Publications] 四方裕夫, 酒井宏一郎, 上田善道, 土島秀次, 松原純一: "構成化された幻聴を呈し、聴覚連合野が責任病変と考えられた部分発作の1例"日本呼吸器外科学会雑誌. 33. 500-504 (2003)
• [Publications] 酒井宏一郎: "悪性腫瘍と大脳病変-傍腫瘍性辺縁系脳炎-"神経内科. 58. 473-479 (2003)
• [Publications] 庄司紘史, 浅岡京子, 山本寛子, 綾部光芳, 酒井宏一郎: "非ヘルペス系急性辺縁系脳炎"神経内科. 59. 9-13 (2003)