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リン酸化蛋白質の構造を変化させる新規蛋白質の発見

Research Project

Project/Area Number 15657043
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Cell biology
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

内田 隆史  東北大学, 大学院・農学研究科, 教授 (80312239)

Project Period (FY) 2003 – 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2005: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2004: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2003: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
KeywordsPin1 / プロリン異性化酵素 / 癌 / リン酸化 / p53 / 胸腺肥大 / ノックアウトマウス / アルツハイマー病 / Myc / P53 / Tau / リン酸化タンパク質 / QCM / wwドメイン / タウ
Research Abstract

プロリルイソメラーゼPin1はリン酸化タンパク質の構造と機能を変化させる酵素であり、その生物学的な機能は多岐にわたっている。我々はPin1が作用するリン酸化タンパク質の探索を行った。Pin1-KOマウスと野生型マウスの各臓器における全てのプロリルイソメラーゼの発現をリアルタイムPCR法で調べた。その結果、表現型の観察されたPin1欠損マウスの脳や精巣などではFKBP6の発現が特に増加していた。しかし、タンパク質レベルでFKBP6の発現はあまり充進していなかった。我々はタンパク質に関して発現量だけでなくて、酵素活性を調べることにした。従来、Pin1についてはその活性測定が困難であることから、酵素量を測定するだけで、活性についての検討はほとんどされていなかった。我々は、本酵素活性の正確な測定や構造解析予測研究を行うために、プロリルイソメラーゼ研究の中心であるドイツマックスプランク研究所ハレのGunter Fischer所長のもとから博士研究員を招致して、プロリルイソメラーゼの組織での網羅的な活性測定を行うことに成功した。我々の得た結果はほんのわずかな活性であっても、生物学的なPin1の機能を発揮するためには十分であること、さらにPin1が細胞内で何らかの修飾を受けて活性を低下させていることを大腸菌で発現したPin1に細胞抽出液を混合するなどの実験によって明らかにした。これらは、たとえFKBPやサイクロフィリンの発現量があまり変化していなくてもPin1欠損細胞ではPin1の代わりにFKBPが機能している可能があることが推測された。さらにPin1とFKBP6の類似分子であるFKBP51/52の立体構造比較を行い、活性中心のアミノ酸の比較を行い、活性中心のアミノ酸配置が似ていることを明らかにした(投稿中)。

Report

(3 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • 2003 Annual Research Report
  • Research Products

    (17 results)

All 2006 2005 2004 Other

All Journal Article (8 results) Publications (9 results)

  • [Journal Article] Expression of Pin1, A Peptidyl-Prolyl Isomerase, in the Ovaries of eCG/hCG-treated Immature Female Mice2006

    • Author(s)
      Shimizu, T. et al.
    • Journal Title

      J.Reprod Dev. (印刷中)

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    • Author(s)
      Akiyama, H. et al.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun 36(2)

      Pages: 521-529

    • Related Report
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  • [Journal Article] 加齢疾患を制御するプロリン異性化酵素Pin12005

    • Author(s)
      内田隆史 等
    • Journal Title

      PNE 50(11)

      Pages: 1413-1419

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    • Author(s)
      Furukawa M, et al.
    • Journal Title

      Cancer Science 95(6)

      Pages: 520-529

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  • [Journal Article] Comparative analysis of ATP-binding cassette (ABC) transporter gene expression levels in peripheral blood leukocytes and in liver with hepatocellullar carcinoma2004

    • Author(s)
      Moustafa MA, et al.
    • Journal Title

      Cancer Science 95(6)

      Pages: 530-536

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    • Author(s)
      Yeh E, et al.
    • Journal Title

      Nature Cell Biology 6

      Pages: 308-318

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  • [Journal Article] リン酸化タンパク質調節因子Pin1による癌およびアルツハイマー病の制御2004

    • Author(s)
      内田 隆史
    • Journal Title

      Molecular Medicine 41(5)

      Pages: 538-543

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  • [Journal Article] リン酸化タンパク質の構造と機能を制御する因子の生物活性2004

    • Author(s)
      内田 隆史
    • Journal Title

      Molecular Medicine 41(5)

      Pages: 518-521

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  • [Publications] Uchida, T. et al.: "Pin1 and Par14 peptidyl prolyl isomerase inhibitors block cell proliferation"Chemistry and Biology. 10. 15-24 (2003)

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  • [Publications] Miyashita, H. et al.: "Pin1 is overexpressed in oral squmous cell carcinoma and its level correlates with cyclin D1 level."Oncol. Rep.. 10. 455-461 (2003)

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  • [Publications] 内田 隆史: "タンパク質リン酸化調節異常と疾患"Molecular Medicine. 中山書店. 4月号(印刷中). (2004)

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  • [Publications] 内田 隆史: "Pin1のアルツハイマー病防止機能"Biomedical Quick Review Net(インターネット)Xメディカルドゥ社. No.015. (2003)

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  • [Publications] 内田 隆史: "加齢に伴う神経変性から脳を守るプロリルイソメラーゼPin1"医学のあゆみ 医歯薬出版社. 207. 205-206 (2003)

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  • [Publications] 内田 隆史: "タンパク質のリン酸化の謎を解く鍵Pin1"Molecular Medicine 中山書店. 40. 468-474 (2003)

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Published: 2003-04-01   Modified: 2016-04-21  

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