コレステロール機能の新たな側面:生体防御システムの調節因子としての役割

• Project/Area Number: 15659029
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Environmental pharmacy
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 山田 英之 九州大学, 薬学研究院, 教授 (40142351)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石田 卓巳 九州大学, 大学院・薬学研究院, 助手 (10301342)
• Project Period (FY): 2003 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000); Fiscal Year 2004: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2003: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
• Keywords: コレステロール / チトクロムP450 / CYP2B / CYP3A / 3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素 / トリロスタン / Cytochrome P450 / デキサメサゾン / 発現抑制

Research Abstract

薬物代謝型P450によるコレステロールの代謝並びにCYP2B発現に及ぼすコレステロール代謝物の影響について検討を行った。その結果、ラット肝20,000×g上清によるコレステロールの代謝において、CYP3A誘導剤であるデキサメサゾン(DEX)を処理することによりコレステロールの代謝率が増加することが明らかとなった。このことから、コレステロール代謝にCYP3Aの関与が示唆された。ラット肝初代培養細胞を用いた実験において、フェノバルビタール(PB)によるCYP2Bの誘導コレステロール酸化体が抑制することが観察された。また、抑制効果を持つものは、コレステロール脱水素体が更に水酸化を受けた構造であることが示唆された。ステロイド骨格の脱水素化に関わる酵素の一つとして、3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素(3β-HSD)がある。若し、上記の推定が真実であれば、3β-HSD機能の阻害によってCYP2B誘導が促進されることが予想された。そこで、これを更に確かめるため、3β-HSD阻害剤であるトリロスタンを用いて検討した。その結果、ラット肝初代培養細胞におけるPB-依存的CYP2Bの誘導は、トリロスタンの併用によって健著時増加し、推定を支持する結果得られた。
以上の結果より、生体におけるコレステロールの代謝にはCYP3A分子種が関与している可能性、更にコレステロール代謝物の中に、CYP2Bの発現制御を担う物質があることが示唆された。これらの知見は、CYB2B誘導機構の解明において貴重な情報になり得ると考えられた。本研究での成績で明らかにした、DEXによるコレステロール代謝率の増加をあわせて考察すると、CYP3Aが合成する代謝物の中にCYP2B発現制御を担う物質が存在すると推測された。