細胞傷害性Tリンパ球はウイルス感染防御に必要か

• Project/Area Number: 15659099
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: Kinki University
• Principal Investigator: 宮澤 正顕 (宮澤 正顯) 近畿大学, 医学部, 教授 (60167757)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 河原 佐智代 近畿大学, 医学部, 講師 (60297629)
• Project Period (FY): 2003 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000); Fiscal Year 2004: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000); Fiscal Year 2003: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
• Keywords: レトロウイルス / 感染防御 / 細胞傷害性Tリンパ球 / 遺伝子改変マウス / CD8陽性細胞欠損 / B細胞欠損 / ペプチドワクチン / 抗原エピトープ / ウイルス感染防御 / エフェクター細胞 / CD8陽性Tリンパ球 / CD4陽性Tリンパ球 / 中和抗体 / 遺伝子ノックアウトマウス / 動物実験

Research Abstract

ウイルス感染防御においては、CD8陽性細胞傷害性Tリンパ球(CTL)がウイルス産生細胞を破壊し、中和抗体が感染の拡大とウイルス粒子除去に関与すると信じられている。このため、ワクチン開発に当たって、CTLとウイルス中和抗体の誘導が重要な指標とされることが多い。
我々は、免疫系の完成した成体マウスへの接種により致死性赤白血病を誘発するフレンドレトロウイルス(FV)を用い、FVに感受性の高い(BALB/c × C57BL/6)F_1マウスに、β2-ミクログロブリン遺伝子欠損をホモ接合で導入して、CD8陽性細胞を欠く系統を育成、これと野生型F_1マウス、及びBリンパ球を欠く免疫グロブリン遺伝子膜貫通エクソン欠損マウスを用いて、ペプチドワクチンによる感染防御実験を行った。
ウイルス被膜タンパク質上のCD4陽性Tリンパ球認識エピトープを単独で含む合成ペプチドで、一度だけ免疫することにまり、野生型マウスの80%以上でFV誘発白血病が予防できた。驚くべきことに、CD8陽性Tリンパ球欠損F_1マウスでも、その約70%がペプチドワクチン免疫によりFVに抵抗性となり、感染後の脾腫発症・死亡率は、免疫した野生型マウスと有意差がなかった。しかし、Bリンパ球欠損マウスでは、ペプチドワクチンで白血病死を防止できなかった。
ペプチド免疫マウスでは、CD8陽性Tリンパ球非存在下でも、FV感染4週間後までに骨髄および脾からウイルス産生細胞が排除された。一方、Bリンパ球欠損マウスでは、感染初期のウイルス産生細胞数増加は抑制されたが、感染2週間目以降はワクチンの効果が見られなかった。
以上から、CD4陽性Tリンパ球認識抗原エピトープを用いてフレンド白血病ウイルスに対する感染防御を誘導する系に関しては、CD8陽性細胞傷害性Tリンパ球は感染防御に必須ではないことが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Genotypes at chromosome 22q12-13 are associated with HIV-1-exposed but uninfected status in Italians (2005)
  • Author(s): Kanari, Y., M.Clerici, H.Abe, H.Kawabata, D.Trabattoni, S.Lo Caputo, F.Mazzotta, H.Fujisawa, A.Niwa, C.Ishihara, Y.A.Takei, M.Miyazawa
  • Journal Title: AIDS (印刷中)
• [Journal Article] Both T and non-T cells with proliferating potentials are effective in inducing suppression of allograft responses by alloantigen-specific intravenous presensitization combined with suboptimal doses of 15-deoxyspergualin (2004)
  • Author(s): Tahara H., N.Iwanami, N.Tabata, H.Matsumura, T.Matsuura, T.Kurita, M.Miyazawa
  • Journal Title: Transplant.Immunol. 13 Pages: 25-32
• [Journal Article] Identification of a protective CD4^+ T-cell epitope in p15^<gag> of Friend murine leukemia virus and role of the MA protein targeting the plasma membrane in immunogenicity (2004)
  • Author(s): Sugahara, D., S.Tsuji-Kawahara, M.Miyazawa
  • Journal Title: J.Virol. 78 Pages: 6322-6334
• [Journal Article] Cytotoxic T lymphocyte-based control of simian immunodeficiency virus replication in a preclinical AIDS vaccine trial (2004)
  • Author(s): Matano, T., M.Kobayashi, H.Igarashi, A.Takeda, H.Nakamura, M.Kano, C.Sugimoto, K.Mori, A.Iida, T.Hirata, M.Hasegawa, T.Yuasa, M.Miyazawa, Y.Takahashi, M.Yasunami, A.Kimura, D.H.O'Connor, D.I.Watkins, Y.Nagai
  • Journal Title: J.Exp.Med. 199 Pages: 1709-1718
• [Journal Article] Host Genes that influence immune and non-immune resistance mechanisms against retrovrial infections (2004)
  • Author(s): Miyazawa, M
  • Journal Title: Recent Res. Devel.Virol. 6 Pages: 105-118
• [Book] 栄養と生体応答:遺伝子と免疫の視点から(宮澤正顯、大東 肇:編集) (2004)
  • Author(s): 宮澤 正顯
  • Total Pages: 144
  • Publisher: 昭和堂(京都)
• [Book] 栄養と生体応答:遺伝子と免疫の視点から(宮澤正顯、大東 肇:編集) (2004)
  • Author(s): 松村治雄, 宮澤正顯
  • Total Pages: 144
  • Publisher: 昭和堂(京都)
• [Patent(Industrial Property Rights)] Resistance Genes (2004)
  • Inventor(s): Miyazawa, M., M.Clerici, S.Irie
  • Industrial Property Rights Holder: Immunoclin Ltd., Osaka Idustrial Promotion Organization, Toppan Printing Co.
  • Filing Date: 2004-12-23
• [Publications] Sugahara, D, S.Tsuji-Kawahara, M.Miyazawa: "Identification of a protective CD4^+ T-cell epitope in the p15^<gag> of Friend murine leukemia virus and the role of the MA protein targeting to the plasma membrane for its immunogenicity."Journal of Virology. 印刷中. (2004)
• [Publications] Tahara, H., N.Iwanami, N.Tabata, H.Matsumura, T.Matsuura, T.Kurita, M.Miyazawa: "Both T and non-T cells with proliferating potentials are effective in inducing suppression of allograft responses by alloantigen-specific intravenous presensitization combined with suboptimal doses of 15-deoxyspergualin."Transplant Immunology. 印刷中. (2004)