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CBPヘテロ欠損マウスを用いたレプチン非依存性の新規エネルギー・糖・脂質代謝調節経路の同定

Research Project

Project/Area Number 15659216
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Metabolomics
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

門脇 孝  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山内 敏正  東京大学, 医学部附属病院, 寄附講座教員(客員助教授) (40372370)
戸辺 一之  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30251242)
Project Period (FY) 2003 – 2004
Project Status Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help
¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
Fiscal Year 2004: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2003: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Keywords糖尿病 / インスリン抵抗性 / 転写共役因子 / PPAR / アディポカイン / 受容体 / 肥満 / 遺伝子欠損マウス / アディポネクチン受容体 / DNAチップ / 組織特異的遺伝子改変動物 / エネルギー浪費
Research Abstract

PPARγを含めた種々の転写因子の共役因子CBP(CREB binding protein)のヘテロ欠損マウスがPPARγヘテロ欠損マウスに比し、より顕著な抗肥満、抗糖尿病の表現型を呈することを報告した。本マウスで認められるエネルギー消費とインスリン感受性の増加は、レプチン感受性の亢進と、アディポネクチンの増加と相関した。(Nature Genetics 30,221,2002)。またアディポネクチンの抗糖尿病作用機構として急性にはAMPキナーゼを、慢性にはPPARαを活性化し、脂肪酸燃焼などを促進して、組織内中性脂肪含量を低下させて、インスリン抵抗性を改善させていることを先に見い出した(Nature Medicine 8:1288,2002;J.Biol.Chem.278:2461,2003)。
さらに野生型と異なり、このCBPヘテロ欠損マウスではレプチン欠損によっても肥満は認められず、血糖上昇も部分的であることを見い出した。アディポネクチン発現ob/obマウスでも肥満の改善は認められず、血糖低下も部分的であった。さらに脂肪組織のみCBPをコントロールレベルに戻すと、表現型が消失することを見出した。これらのことより、CBPによる体重・糖代謝調節経路には特に脂肪組織において、PPARγ/レプチン/アディポネクチン非依存性経路も存在し、それらの同定は新規の抗肥満・抗糖尿病薬開発につながり重要であることが示唆された。(投稿準備中)。
Angiopoietin-related growth factor(AGF)のトランスジェニックマウスがCBPヘテロ欠損マウス同様、抗肥満・抗糖尿病の表現型を呈し、AGFのノックアウトマウスが肥満・インスリン抵抗性・耐糖能障害を呈することを報告した。AGFはPPARδと同様、脂肪酸燃焼・エネルギー消費を亢進させる作用を有することが明らかとなり、今後の治療への応用が大いに期待される(Nature Medicine in press,2005)。

Report

(2 results)
  • 2004 Annual Research Report
  • 2003 Annual Research Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2005 2004 Other

All Journal Article (6 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) Publications (8 results)

  • [Journal Article] Role of Kruppel-like factor 15(KLF15) in transcriptional regulation of adipogenesis.2005

    • Author(s)
      Mori, T., et al.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem. 280(In press)

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Angiopoietin-related growth factor antagonizes obesity obesity and insulin resistance.2005

    • Author(s)
      Oike Y., et al.
    • Journal Title

      Nature Medicine March 20(In press)(published on line)

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Nuclear Receptors as Targets for Drug Development : Molecular Mechanisms for Regulation of Obesity and Insulin Resistance by PPARγ,CBP and Adiponectin.2005

    • Author(s)
      Tsuchida, A., et al.
    • Journal Title

      J Pharmacol Sci 97

      Pages: 164-170

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Kruppel-like transcription factor KLF5 is a key regulator of adipocyte differentiation.2005

    • Author(s)
      Oishi, Y., et al.
    • Journal Title

      Cell Metabolism 1

      Pages: 27-39

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Pio Reduces Islet Triglyceride Content and Restores Impaired Glucose-Stimulated Insulin Secretion in Heterozygous PPARg Mice on a High-Fat Diet.2004

    • Author(s)
      Matsui, J., et al.
    • Journal Title

      Diabetes 53

      Pages: 2844-2854

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] RNA interfering approach for clarifying the PPARgamma pathway using lentiviral vector expressing short hairpin RNA.2004

    • Author(s)
      Katayama K., et al.
    • Journal Title

      FEBS Lett 560

      Pages: 178-182

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] Adiponectin Negatively Regulates Leptin Sensitivity2004

    • Inventor(s)
      門脇 孝ら
    • Industrial Property Rights Holder
      門脇 孝ら
    • Filing Date
      2004-08-20
    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Publications] Yamauchi, T., et al.: "Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects"Nature. 423. 762-769 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Yamauchi, T., et al.: "Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and ApoE-deficient mice from atherosclerosis"J.Biol.Chem.. 278. 2461-2468 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Suzawa, M., et al.: "Cytokines suppress adipogenesis and PPAR-gamma function through the TAK1/TAB1/NIK cascade"Nature Cell Biology. 5. 224-230 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Waki, H., et al.: "Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes : Molecular structure and multimer formation of adiponectin"J.Biol.Chem.. 278. 40352-40363 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Suzuki, R., et al.: "Pdx1 expression in Irs2 deficient mouse beta -cells is regulated in a strain-dependent manner"J.Biol.Chem.. 278. 43691-43698 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Fujita, Y., et al.: "Sex differences in the pharmacokinetics of pioglitazone in rats"Comp.Biochem.Physiol.C.Toxicol.Pharmacol.. 136. 85-94 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Yamauchi, T., et al.: "Dual roles of adiponectin/acrp30 in vivo as an anti-diabetic and anti-artherogenic adipokine"Curr Durg Targets Immune Endocr Metabol Disord.. 3. 243-254 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Kadowaki, T., et al.: "Molecular mechanism of insulin resistance and obesity"Exp Biol Med (Maywood). 228. 1111-1117 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report

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Published: 2003-04-01   Modified: 2016-04-21  

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