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白血病とウイルス特異的不死化細胞傷害性T細胞の細胞バンク化に向けての基礎研究

Research Project

Project/Area Number 15659229
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Hematology
Research InstitutionEhime University

Principal Investigator

安川 正貴  愛媛大学, 医学部, 助教授 (60127917)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 酒井 郁也  愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (10205700)
薬師神 芳洋  愛媛大学, 医学部, 助手 (30294797)
Project Period (FY) 2003 – 2004
Project Status Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help
¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
Fiscal Year 2003: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Keywords白血病 / ウイルス感染症 / 免疫療法 / 細胞傷害性T細胞 / T細胞レセプター / 自殺遺伝子 / WT1 / 遺伝子治療
Research Abstract

白血病と難治性ウイルス感染症に対する細胞免疫療法の開発目的で研究を遂行し、以下の成果を得た。1)白血病細胞に高発現し、正常細胞における発現量は極めて低値であるWT1およびhTERT特異的細胞傷害性T細胞(CTL)クローンを樹立した。これらのCTLクローンは白血病細胞や肺がん細胞などの固形癌細胞に対してHLAクラスI拘束性細胞傷害性を示した。CTLクローンをHerpesvirus saimiri感染によって不死化させた。不死化CTLクローンは抗原刺激なくして増殖を示し、本来の抗原特異性は保たれていた。さらに、thymidine kinase遺伝子を導入し、ガンシクロビル添加によって死滅することを確認した。2)腫瘍細胞に強い細胞傷害性を示すWT1特異的CD8陽性CTLクローンからT細胞レセプターα鎖およびβ鎖遺伝子をクローニングし、正常CD4陽性およびCD8陽性T細胞に遺伝子導入した。TCR遺伝子導入CD8陽性T細胞はWT1特異的細胞傷害活性を獲得し、白血病細胞に対してHLAクラスI拘束性に細胞傷害性を示した。同様に、TCR遺伝子導入CD4陽性T細胞もHLAクラスI拘束性にWT1特異的免疫応答を示し、Th1サイトカインを産生した。ただし、CD4陽性T細胞による機能発現には標的細胞上のHLAクラスIIとCD4分子との結合が必要であることも明らかとなった。3)HLA-DP5拘束性CD4陽性T細胞が認識する新たなWT1エピトープを同定した。このペプチド特異的CD4陽性T細胞はHLA-DP5拘束性かつWT1特異的に白血病細胞を傷害した。4)新たな免疫不全マウスにヒト造血幹細胞を移植することによってヒト免疫系を構築したマウスを作製した。今後、ヒトにおけるワクチン開発に有用であると思われる。以上の研究成果から、白血病ならびに難治性ウイルス感染症に対する効果的で安全な新たな細胞免疫療法の開発が可能であることが示された。

Report

(2 results)
  • 2004 Annual Research Report
  • 2003 Annual Research Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2005 2004 Other

All Journal Article (5 results) Publications (5 results)

  • [Journal Article] Generation of human tumor-specific, HLA class I-restricted Th1 and Tc1 cells by cell engineering with tumor peptide-specific T cell receptor genes2005

    • Author(s)
      Tsuji T, et al.
    • Journal Title

      Blood (in press)

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Genetic subtypes of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis : correlations with clinical features and cytotoxic T lymphocyte/natural killer cell functions2005

    • Author(s)
      Ishii E, et al.
    • Journal Title

      Blood (in press)

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Human cord blood- and bone marrow-derived CD34^+ cells regenerate gastrointestinal epithelial cells2004

    • Author(s)
      Ishikawa F, et al.
    • Journal Title

      FASEB J. 18

      Pages: 1958-1960

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Identification of novel MUNC13-4 mutations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and functional analysis of MUNC13-4-deficient cytotoxic T lymphocytes2004

    • Author(s)
      Yamamoto K, et al.
    • Journal Title

      J.Med.Genet. 41

      Pages: 763-767

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Myeloma cells are highly sensitive to granule exocytosis pathway mediated by WT1-specific cytotoxic T lymphocytes2004

    • Author(s)
      Azuma T, et al.
    • Journal Title

      Clin.Cancer Res. 10

      Pages: 7402-7412

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Publications] Yamanouchi, J., Yasukawa, M., et al.: "Identification of an epitope on glycoprotein IIb-IIIa that is recognized by HLA-DRB1*0405-restricted CD4^+ T cells from a patient with ITP"J.Thromb.Haemostasis. (In press). (2004)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Yanai, F., Yasukawa, M., et al.: "Essential roles of perforin in antigen-specific cytotoxicity mediated by human CD4^+ T lymphocytes : analysis using the combination of hereditary perforin-deficient effector cells and Fas-Deficient target cells"J.Immunol.. 170. 2205-2213 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Oka, Y., Yasukawa, M., et al.: "Wilms tumor gene peptide-based immunotherapy for patients with overt leukemia from myelodysplastic syndrome (MDS) or MDS with myelofibrosis."Int J Hematol.. 78. 56-61 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Takahashi T., Yasukawa.M., et al.: "Valpha24+ natural killer T-cell responses against T-acute lymphoblastic leukaemia cells : implications for immunotherapy"Br.J.Haematol.. 122. 231-239 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Hamada, M., Yasukawa, M., et al.: "Aurora2/BTAK/STK15 is involved in cell-cycle checkpoint and cell survival of aggressive non-Hodgkin's lymphoma."Br.J.Haematol.. 121. 439-447 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report

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Published: 2003-04-01   Modified: 2016-04-21  

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