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抗ErbB-2抗体によるアポトーシス誘導におけるシグナル伝達機構の解析と治療応用

Research Project

Project/Area Number 15659238
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field 膠原病・アレルギー・感染症内科学
Research InstitutionSapporo Medical University

Principal Investigator

今井 浩三  札幌医科大学, 学長 (60117603)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 佐々木 茂  札幌医科大学, 医学部, 助手 (10305229)
高橋 裕樹  札幌医科大学, 医学部, 講師 (00264523)
石田 禎夫  札幌医科大学, 医学部, 講師 (20305220)
遠藤 高夫  札幌医科大学, 医学部, 助教授 (40191928)
Project Period (FY) 2003 – 2004
Project Status Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help
¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
Fiscal Year 2003: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
KeywordsErbB-2 / モノクローナル抗体 / アポトーシス / シグナル伝達機構 / 分子標的治療
Research Abstract

我々が作成したモノクローナル抗体CH401のアポトーシス誘導におけるシグナル伝達機構を明らかにしようとした。すなわち、アポトーシスへのシグナル伝達機構において、caspaseは中心的な制御因子として位置づけられている。さらに、caspaseの経路に関しても種々のdeath domainを介する経路、ミトコンドリアから放出されるcytochrome cを介する経路が知られている。
本研究では、このcaspaseを介する経路が関与しているのかどうか、また、その場合どのcaspaseを介するのかについて検討した。その結果、caspase 8とcaspase 3が関与していることを明らかにした。さらに、最近アポトーシスに関与するストレス応答MAPkinase経路(JNK/p38)の存在が注目を集め、われわれも研究を進めているが、このErbB-2を介したアポトーシスにおいて、JNKおよびp38の活性化が関与していることも明らかにできた。
すなわち、本モノクローナル抗体は、AktおよびERKを抑制すると同時に、JNK, p38を活性化することにより、caspase 8,3を介してアポトーシスを誘導していた。さらに、この現象はSCIDマウスを用いたin vivoの系でも認められ、組織検索においても、アポトーシス像が確認された。
さらに、MEK1/2の阻害剤を本抗体CH401と併用したところ、強力な抗腫瘍効果が得られた。機序解析により本抗体は、ハーセプチンと呼ばれる抗体とは作用機序が異なっており、アポトーシスを誘導する抗体として今後の臨床応用に期待がもたれた。

Report

(2 results)
  • 2004 Annual Research Report
  • 2003 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2005 2004 Other

All Journal Article (6 results) Publications (6 results)

  • [Journal Article] Aberrant methylation and silencing of the BNIP3 gene in colorectal and gastric cancer.2005

    • Author(s)
      Murai M, Toyota M et al.
    • Journal Title

      Clin Cancer Res. 11

      Pages: 1021-1027

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) is a component of the oncogenic T-cell factor-4 (TCF-4)β-catenin complex2005

    • Author(s)
      Idogawa M, Imai K et al.
    • Journal Title

      Gastroenterology 128(In press)

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] The Ras Effector RASS2 is a novel tumor suppressor gene in human colorectal cancer.2005

    • Author(s)
      Akino K, Toyota M et al.
    • Journal Title

      Gastroenterology 128(In press)

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Epigenetic inactivation of SFRP's complements genetic alterations to allow constitutive Wnt pathway signaling in human colorectal cancer.2004

    • Author(s)
      Suzuki H, Toyota M, Imai K et al.
    • Journal Title

      Nat.Genet. 36

      Pages: 417-422

    • NAID

      130004436353

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Epigenetic inactivation of class II transactivator (CIITA) is associated with absence of interferon-γ induced HLA-DR expression in colorectal and gastric cancer cells.2004

    • Author(s)
      Satoh A, Toyota M, Imai K et al.
    • Journal Title

      Oncogene 23

      Pages: 8876-8886

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Synergistic effect of histone deacetylase inhibitors FK228 and m-carboxycinnamic acid bis-hydroxamide with proteasome inhibitors PSI and PS-341 against gastrointestinal adenocarcinoma cells.2004

    • Author(s)
      Adachi K, Imai K et al.
    • Journal Title

      Clin Cancer Res. 10

      Pages: 3853-3862

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  • [Publications] Min Y, Imai K, et al.: "Genetic blockade of the insulin-like growth factor-1 recepter : a pro-missing strategy for human pancreatic cancer."Cancer Res.. 63. 6432-6441 (2003)

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      2003 Annual Research Report
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  • [Publications] Horiuchi S, Imai K, et al.: "Association of Ets-related transcriptional factor E1AF expression with tumor progression and overexpression of MMP-1 and matrilysin in human colorectal cancer."J.Pathol.. 200. 568-576 (2003)

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  • [Publications] Sato A, Imai K, et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule Inhibitors in gastric cancer."Cancer Res.. 63. 8606-8613 (2003)

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  • [Publications] Yamamoto H, Imai K, et al.: "Association of trypsin expression with tumor progression and matrilysin Expression in human colorectal cancer."J.Pathol.. 199(2). 176-184 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report

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Published: 2003-04-01   Modified: 2016-04-21  

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