| Project/Area Number |
15659307
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Exploratory Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Digestive surgery
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
宮崎 勝 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (70166156)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 文夫 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (70334208)
吉留 博之 千葉大学, 医学部附属病院, 助手 (10312935)
大塚 将之 千葉大学, 医学部附属病院, 助手 (90334185)
加藤 厚 千葉大学, 医学部附属病院, 助手 (70344984)
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| Project Period (FY) |
2003 – 2004
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2004)
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| Budget Amount *help |
¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Fiscal Year 2003: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
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| Keywords | 肝切除 / 臟器不全 / TLR-4 / MD-2 / Lipopolysaccharide / 多臓器不全 / Toll Like Receptor / NF-kB |
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| Research Abstract |
【目的】肝胆道系疾患における肝切除後の感染を契機として発症する肝不全は最も重要な術後合併症の一つであるが、この臓器不全発症の詳細な機序は十分には解明されていない。その機序の一つとして、lipopolysaccharide (LPS)のレセプターで、自然免疫に関与するToll-like receptor 4 (TLR4)に注目し臓器不全発症に至る機序を検討した。
【方法】TLR4 point mutation mouse (C3H/HeJ)及びWild type (C3H/HeN)に70%肝切除または単開腹を施行し、肝組織のTLR4 mRNA発現をreal time PCRにて経時的に検討した。更に肝切除および単開腹48時間後にLPS 200μgを投与し、肝切除後LPS投与群(Hx+LPS)、単開腹後LPS投与群(sham+LPS)、肝切除単独群(Hx)、単開腹単独群(sham)の4群に分類し、その生存率を検討。さらに肝組織中のNF-κBの活性化、TNF-α並びにMIP-2の発現、また病理組織学的所見を検討した。
【結果】肝切除48時間後をピークにTLR4はC3H/HeN,C3H/HeJ mouseともsham群に比し有意な発現の増強を認めた。C3H/HeN miceにおいてHx+LPS群はsham+LPS群に比し有意に生存率が低く、肝では好中球を中心とした炎症性細胞浸潤とfocal necrosisを認めた。また肝組織中のNF-κBの活性化および血中のTNF-α,MIP-2の発現はLPS投与後sham+LPS群と比べて有意に上昇した。C3H/HeJ miceではこれらの有意な発現上昇は認めず、生存率もwild typeに比し有意な改善を認めた。
【結論】肝切除後には肝組織のTLR4の発現が増強しており、エンドトキシン血症併発時にTLR4からのシグナルがより強く誘導され、その後のNF-κBの活性化や炎症性カスケードの著明な活性化により好中球浸潤を中心とした肝障害が強く惹起された。肝切除周術期の細菌感染から肝不全に至る機序として肝組織中のTLR4の発現の関与が示唆された。
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