| Project/Area Number |
15659444
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Exploratory Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Functional basic dentistry
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| Research Institution | Meikai University |
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Principal Investigator |
石原 真理子 明海大学, 歯学部, 講師 (50095329)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坂上 宏 明海大学, 歯学部, 教授 (50138484)
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| Project Period (FY) |
2003 – 2005
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2005)
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| Budget Amount *help |
¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2004: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2003: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | 半経験的分子軌道法 / 最安定配座 / 構造活性相関(QSAR) / 細胞傷害活性 / ヒト口腔癌細胞 / 鉄キレート錯体 / ノコバクチン類 / ハードネス理論 / SAR and QSAR / 口腔扁平上皮癌細胞 / β-ジケトン類 / クルクミン / 反応機構 / アポトーシス / PM3法 / ガレイン酸誘導体 / フッ化ビタミンD_3誘導体 / イソフラバノン誘導体 |
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| Research Abstract |
本年度の研究目的は、近年キレート化合物による癌細胞アポトーシス誘導が報告されているので、キレート化合物による細胞傷害活性の誘導(坂上担当)およびキレート効果のある化合物の金属キレート構造を想定し、コンピュータを用いて予測したキレート構造が妥当であるかを検討することである(石原担当)。研究実施計画に基づき、キレート化合物Curcumin [1]、Nocobactins NA-a [2]とNA-b [3]の腫瘍選択的細胞傷害活性を、正常ヒト口腔細胞、ヒト口腔癌細胞を用いて検討した。[2、3]は高い腫瘍選択性(細胞傷害活性)を示したが(腫瘍選択係数TS=80.0、43.9)、[1]の腫瘍選択性は低かった(TS=1.7)。これらの化合物は、金属イオンとキレートを形成することが報告されているので、金属イオンとして鉄を用い、化合物[1-3]の細胞傷害活性と吸収スペクトルに及ぼす影響を検討した。等モルの鉄を添加すると、これら3種の化合物の細胞傷害活性が完全に消失し、吸収スペクトルのパターンが変化した。マススペクトル解析により、キレート化合物Fe-[2]は、1原子の鉄を含むことが明らかになった。また、Fe-[2]は、[2]よりも数百倍細胞傷害活性が低かった。[1、2]と鉄が1:1で結合する構造を想定し、予想構造をINDO/1により計算した。本実験により、細胞内外の鉄と1:1のモル比でキレートを形成している[1、2]の推定構造を提案した。今回の研究では、[1、2]は鉄のキレーターであることが示唆された。本実験により、これら3種の化合物[1-3]は、細胞内外のFe^<3+>濃度により活性が大きく影響されるが、in vivoにおける抗腫瘍活性の研究において十分期待される化合物であることが示唆された。
その他、ヒト口腔癌細胞の細胞傷害活性(アポトーシス誘導活性)と、薬物の物性との相関関係でよい相関があった化合物をあげる。5種類のBetulinic acid(イオン化ポテンシャルr^2=0.952、logP r^2=0.845、溶解度r^2=0.858)、6種類のStyrylchromon類(疎水性項)、20種類Coumarin類(log P、イオン化ポテンシャルr^2=0.756、HOMOエネルギーr^2=0.756、HOMOエネルギーーLUMOエネルギーr^2=0.802、絶対ハードネス)。
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