常染色体劣性若年性パーキンソニズムの原因遺伝子産物Parkinの機能解析

• Project/Area Number: 15680011
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Nerve anatomy/Neuropathology
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 今居 譲 理研, 研究員 (30321730)
• Project Period (FY): 2003 – 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥27,170,000 (Direct Cost: ¥20,900,000、Indirect Cost: ¥6,270,000); Fiscal Year 2005: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2004: ¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000); Fiscal Year 2003: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
• Keywords: パーキンソン病 / ユビキチン / プロテアソーム / ドーパミン / パエル受容体 / 黒質-線条体 / パーキン / ユビキチン-プロテアソーム / 神経変性疾患 / Parkin / Pael-R / 小胞体関連分解 / Lewy body / ユビキチンリガーゼ

Research Abstract

パーキンソン病は黒質ドーパミン神経細胞の欠落を特徴とする神経変性疾患である。常染色体劣性若年性パーキンソン病(AR-JP)の原因遺伝子parkinは、若年型の遺伝生パーキンソン病の約半数でその変異が報告されている。その遺伝子産物parkinは、ユビキチン-プロテアソーム経路のユビキチンリガーゼとしての活性をもち、パーキンソン病タイプの変異体にはこの活性が失われている。
我々はparkinの基質として、ドーパミン神経細胞に豊富に発現する膜タンパク質パエル受容体を同定した。さらに、パエル受容体が、parkinにより分解されず小胞体内に蓄積すると、神経細胞死がおこることを示した。パエル受容体の生理機能を知るため、パエル受容体ノックアウトマウス(Pael-R KO)とパエル受容体トランスジェニックマウス(Pael-R Tg)を作製した。Pael-R KOは、線条件におけるドーパミン含量が60%程度まで低下しており、Pael-R Tgにおいては、その含量が120%程度増加していた。また、脳内ドーパミンの含量に応じて、Pael-R Tgでは活動量が増え、Pael-R KOでは活動力が減少していた。このことから、パエル受容体は、ドーパミン神経のドーパミン分泌の促進に関与していることが示唆された。さらに、Pael-R Tgにおいては、MPTP、6-OHDAといったドーパミン神経毒に対して高感受性であり、一方、Pael-R KOは抵抗性を持っていた。このことから、ドーパミンの過剰産生状態が、ドーパミン神経にストレスを与え、ドーパミン神経の選択的変性の一端をになうことが考えられる。Pael-R Tgの表現形は、別途作製したParkinノックアウトマウスの表現形と非常に似ていた。すなわち、体重の減少、線条体ドーパミン、DOPACの増加の傾向を示した。Pael-R Tgの老化後の表現形は解析予定。

Research Products

• [Journal Article] How do Parkin mutations result in neurodegeneration? (2004)
  • Author(s): Imai, Y.
  • Journal Title: Current Opinion in Neurobiology 14・3 Pages: 384-389
• [Publications] Imai, Y.: "How do Parkin mutations result in neurodegeneration?"Current Opinion in Neurobiology. 14・3(in press). (2004)
• [Publications] Murakami, T.: "Pael-R is accumulated in Lewy bodies of Parkinson's disease"Annals of Neurology. (in press). (2004)
• [Publications] Imai, Y.: "A product of the human gene adjacent to parkin is a component of Lewy bodies and suppresses Pael receptor-induced cell death"Journal of Biological Chemistry. 278・51. 51901-51910 (2003)
• [Publications] Yang, Y: "Parkin suppresses dopaminergic neuron-selective neurotoxicity induced by Pael-R in Drosophila"Neuron. 37・6. 911-924 (2003)
• [Publications] Takahashi, R.: "Pael receptor, endoplasmic reticulum stress, and Parkinson's disease"Journal of Neurology. 250・Suppl3. III25-III29 (2003)
• [Publications] Takahashi R: "Parkin and endoplasmic reticulum stress"Annals of the New York Academy of Sciences. 991. 101-106 (2003)
• [Publications] 今居 譲: "パーキンソン病におけるドーパミン神経細胞死:異常タンパク質の蓄積は原因か結果か?"蛋白質・核酸・酸素「細胞における蛋白質の一生」. 増刊号(In press). (2004)
• [Publications] 今居 譲: "小胞体ストレスと神経変性疾患"痴呆症学. 61・増刊9. 77-82 (2003)