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アクチン脱重合活性をもつ海洋天然有機化合物の探索

Research Project

Project/Area Number 15710155
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Living organism molecular science
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

坂倉 彰  名古屋大学, 大学院・工学研究科, 講師 (80334043)

Project Period (FY) 2003 – 2004
Project Status Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help
¥3,700,000 (Direct Cost: ¥3,700,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Fiscal Year 2003: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
KeywordsアプリロニンA / 抗腫瘍性物質 / 細胞骨格 / 光親和性標識実験 / アクチン / 結晶構造解析 / アクチン脱重合活性 / ミカロライドB / 光親和性標識 / 人工類縁物質 / 海洋動物 / 抽出 / 構造活性相関
Research Abstract

アプリロニンAは海洋動物アメフラシから単離された抗腫瘍性物質である。従来の抗腫瘍性物質とは異なり、細胞骨格タンパク質のアクチンの重合・脱重合に関与することは分かっているが、抗腫瘍活性発現の分子機構は現在のところ不明である。そこで、アクチンとアプリロニンAの結合を化学的に明らかにすることを目的として、以下の研究を行った。活性に重要な側鎖部に光反応基と蛍光基を有するプローブ分子を4種類合成し、光親和性標識実験を行ったところ,1つのプローブ分子において,光標識されたアクチンを電気泳動で検出することに成功した。さらに,アプリロニンAとの競合実験により,プローブ分子がアプリロニンAと同じ位置でアクチンに結合していることを明らかにした。また,アクチン-アプリロニンA複合体の結晶化に成功し,放射光を用いて結晶構造解析を行った。その結果,アプリロニンAはアクチンのサブドメイン1と3の間の脂溶性クレフトに結合することが明らかになった。さらに詳細に複合体の構造を検討したところ,これまで報告されているアクチン脱重合マクロリドとは異なり,ラクトン部がサブドメイン1の方を向いて結合していることが分かった。この特徴的な構造がアプリロニンAの強い抗腫瘍性に関係するものと考えられる。
また、アプリロニンAと同様にアクチンを脱重合するミカロライドBの側鎖部を合成した。このもののアクチン脱重合活性を測定したところ,アプリロニンAに匹敵する非常に強い活性を示した。

Report

(2 results)
  • 2004 Annual Research Report
  • 2003 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2004 Other

All Journal Article (3 results) Publications (1 results)

  • [Journal Article] Synthesis and actin-depolymerizing activity of mycalolide analogs2004

    • Author(s)
      Kiyotake Suenaga, Saori Miya, Takeshi Kuroda, Tomohisa Handa, Kengo Kanematsu, Akira Sakaura, Hideo Kigoshi
    • Journal Title

      Tetrahedron Letters 45(28)

      Pages: 5383-5386

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Synthesis and Biological Activities of Aplyronine A and the Related Analogs2004

    • Author(s)
      Kiyotake Suenaga, Takeshi Kuroda, Tomohisa Handa, Akira Sakakura, Hideo Kigoshi, 他6名
    • Journal Title

      IUPAC ICOS-15, Conference Program and Abstracts

      Pages: 134-134

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] 海洋産抗腫瘍性物質アプリロニンA関連化合物の合成と生物活性2004

    • Author(s)
      末永聖武, 黒田武史, 半田知久, 宮 沙織, 坂倉 彰, 山田靜之, 木越英夫, 他7名
    • Journal Title

      第46回天然有機化合物討論会(広島)講演要旨集

      Pages: 323-329

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Publications] 黒田武史, 半田知久, 末永聖武, 坂倉彰, 山田靜之, 木越英夫: "海洋抗腫瘍性物質アプリロニンAに対するアクチン結合部位の解明"日本化学会第84春季年会講演予稿集. II(発表予定). (2004)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report

URL: 

Published: 2003-04-01   Modified: 2016-04-21  

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