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アルツハイマー病脳老人斑アミロイドを構成する新規タンパク質CLACに関する研究

Research Project

Project/Area Number 15790038
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Biological pharmacy
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

橋本 唯史  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30334337)

Project Period (FY) 2003 – 2004
Project Status Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help
¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Fiscal Year 2003: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Keywordsアルツハイマー / アミロイドβペプチド / コラーゲン / CLAC / βアミロイド
Research Abstract

老人斑アミロイドを構成する新規蛋白質CLACがアルツハイマー病老人斑に蓄積するメカニズム及びアミロイドβペプチド(Aβ)と相互作用してAβの線維化に及ぼす影響について研究を進めた。その結果まず(1)CLACは老人斑のうちAβ40陽性部位に蓄積しない。(2)βシート構造を特異的に認識する色素thioflavin S陽性部位にもCLACは蓄積しない。(3)ダウン症患者脳を用いた時系列的解析によりCLACの蓄積はAβ42の蓄積に次いで生じる初期病変である。ということを明らかにした(Kowa et al.,2004)。さらに前駆体蛋白CLAC-Pからfurinにより切断され、培養上清中に分泌される分泌型CLAC(sCLAC)を用い、(4)sCLACが凝集Aβと結合するにはsCLACのコラーゲン様triple helical構造が必須であり、(5)sCLACの第1コラーゲン領域内にある塩基性アミノ酸クラスター領域が両者の結合に重要な役割を果たしていることを見出した。さらに培養上清中からsCLACを精製する手法を確立し、in vitroでAβと混和させることにより、(6)sCLACはAβの凝集を抑制する、(7)sCLACのAβ凝集抑制は凝集過程のうち伸長過程でおこることを見出した(Osada et al.,2005)。これらの知見はCLACがアルツハイマー病に対し抑制的に働く可能性を示しており、現在CLAC-Pを過剰発現するモデル動物を用いたin vivoレベルの検討を進めている。

Report

(2 results)
  • 2004 Annual Research Report
  • 2003 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2005 2004 Other

All Journal Article (3 results) Publications (1 results)

  • [Journal Article] CLAC binds to amyloid β peptides through the positiveky-charged amino acid cluster within the collagen domain 1 and inhibits formation of amyloid fibrils2005

    • Author(s)
      Osada Y
    • Journal Title

      J Biol Chem 280

      Pages: 8596-8605

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Mostly separate distributions of CLAC- versus Aβ40- or thioflavin S-reactivities in senile plagues reveal two distinct subpopulations of β-amyloid deposits2004

    • Author(s)
      Kowa H
    • Journal Title

      Am J Pathol 165

      Pages: 273-281

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Novel amyloid precursor protein missense mutation (D678N) in familial Alzheimer's disease2004

    • Author(s)
      Wakutani Y
    • Journal Title

      J Neurol Neurosurg Psychiatr 75

      Pages: 1039-1042

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Publications] Hashimoto T: "Molecular identification of AMY, and Alzheimer disease amyloid-associated protein"J Neuropathol Exp Neurol. 62. 1108-1117 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report

URL: 

Published: 2003-04-01   Modified: 2016-04-21  

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