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病態時の薬物消化管吸収の変化におよぼす薬物トランスポーターの影響

Research Project

Project/Area Number 15790092
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Medical pharmacy
Research InstitutionDoshisha Women's College of Liberal Arts (2005)
Kanazawa University (2003-2004)

Principal Investigator

成橋 和正  同志社女子大学, 薬学部, 講師 (50293387)

Project Period (FY) 2003 – 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2005: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2004: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2003: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
KeywordsCaco-2 / ASBT / MRP2 / 胆汁酸 / サイトカイン / ラット / 胆管結紮 / ビリルビン / 小腸 / 胆汁鬱滞 / トランスポーター / mRAN発現 / 遺伝子発現変動 / 消化管障害 / メトトレキサート / ロイコボリン / PepT1
Research Abstract

本研究では,小腸における薬物トランスポーターの機能的変動および変動影響因子の解明を目的として,総胆管結紮ラットにおけるin situ, in vitro系での小腸タウロコール酸輸送変動の検討,およびヒト小腸モデルCaco-2細胞における内因性物質によるMRP2, ASBT mRNA発現変動の検討を行った。
胆管結紮3日後のラット小腸において,apical sodium-dependent bile transporter (ASBT)のmRANの発現量が有意に増加した。しかし、小腸薬物輸送能の検討として、closed loop法およびUssing chamber法でタウロコール酸の吸収の吸収を測定したところ,コントロール群,胆管結紮ラット群間で小腸のどの部位においても有意な差がみられなかった。よって、ASBT mRNAの発現増加は小腸での吸収機能にまで影響するものではなかった。また,どちらの実験系においても上部,中部で分泌指向性がみられたことから,上部,中部では内因性胆汁酸を分泌方向に輸送する未知のトランスポーターが存在し,機能している可能性が示唆された。
胆汁鬱滞の状態では血中ビリルビンに加え,胆汁酸,サイトカインが増加することを確認した。これら内因性物質のトランスポーター発現調節の検討では,タウロコール酸およびコール酸はmultidrug resistance-associated protein 2(MRP2),ASBT mRNA発現に影響を与えないことが明らかになった。一方,ビリルビンおよびTNF-α処理によってMRP2 mRNA発現量が減少した。また,TNF-αとIL-1βの同時処理によって,MRP2 mRNA発現量が減少した。この結果から,胆汁鬱滞により増加する血漿中内因性物質のうち,ビリルビンおよびサイトカインが,小腸MRP2 mRNA発現量の減少に関与している可能性が示唆された。

Report

(3 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • 2003 Annual Research Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2005 2004 Other

All Journal Article (2 results) Publications (3 results)

  • [Journal Article] Contribution of P-Glycoprotein to Intestinal Absorption of Opioid Receptor Agonists2005

    • Author(s)
      Naruhashi, K. et al.
    • Journal Title

      Drug Metabolism Review 37・2

      Pages: 147-147

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Changes in expression levels and transporters and drug transport in the intestine of bile duct-ligated rats2004

    • Author(s)
      Naruhashi, K., et al.
    • Journal Title

      Pharmaceutical Sciences World Congress 2004 (Abstract)

      Pages: 238-238

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Publications] 成橋和正, 安田幸代 ら: "MTX投与時のLV救援効果に対する消化管の機能的ならびに分子的評価"第13回日本医療薬学会年会講演要旨集. 167 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] 成橋和正, 安田幸代 ら: "消化管障害時・回復時のトランスポーターの発現と薬物吸収能の相関性"第18回日本薬物動態学会年会講演要旨集. 289 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] 中村多妃子, 成橋和正 ら: "胆汁鬱滞モデルラットにおけるトランスポーター発現量の変動"第18回日本薬物動態学会年会講演要旨集. 289 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report

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Published: 2003-04-01   Modified: 2016-04-21  

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