心筋細胞におけるPGC-1を調節するメカニズム

• Project/Area Number: 15790390
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Circulatory organs internal medicine
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 市田 勝 自治医科大学, 医学部, 助手 (30306146)
• Project Period (FY): 2003 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2004: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000); Fiscal Year 2003: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: PGC-1 / estradiol / PI3 kinase / Akt / estrogen receptor / nonnuclear / 心筋細胞 / 17-β-estradiol / isoproterenol

Research Abstract

(目的)PGC-1は、酸化的リン酸化、グルコース代謝、ミトコンドリアのエネルギー産生に関わる細胞内酵素を調節している。加えて、PGC-1はミトコンドリアの数と呼吸機能をも調節している。我々は、estradiolが心筋細胞においてPGC-1の発現を誘導することを示した。今回、この誘導のシグナル伝達経路を明らかにすることを目的とした。(方法・結果)ラット新生児心筋細胞をestradiol (1μM)と種々の阻害剤存在下で培養し、RT-PCR法、タンパク質ブロット法を用いてシグナル伝達経路の検討を行った。PI3-kinase阻害剤であるLY294002は、PGC-1 mRNAと蛋白質の発現を抑制した。さらに、Akt阻害剤であるSH6もPGC-1 mRNAと蛋白質の発現を抑制した。また、estrogen receptor antagonistであるICI182,780におけるPGC-1 mRNAおよびタンパク質の発現抑制効果は弱いものであった。また、estradiolによる転写活性能とそのシグナル伝達経路をみるために、ER-luciferaseレポーターを用いて検討した。lucihase活性はestradiolおよびPGC-1の存在下で著名に亢進するが、これは、LY294002、SH-6、ICI182,780により抑制された。
(まとめ)心筋細胞において、estradiolによるPGC-1発現の誘導が認められ、この誘導のシグナル伝達経路は、核内のestrogen receptorを介さないnonnuclear作用が関係している。このカスケードには、PI3 kinase、Aktが関与していることが示された。また、この経路は、PGC-1の発現だけではなく、PGC-1の転写活性能も調節していることが示唆された。