食塩感受性高血圧症におけるプロスタシンの役割および抗プロスタシン降圧利尿薬の開発

• Project/Area Number: 15790432
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Kidney internal medicine
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 北村 健一郎 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (10304990)
• Project Period (FY): 2003 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2004: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 2003: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: ナトリウムチャネル / セリンプロテアーゼ / プロスタシン / 高血圧

Research Abstract

1.プロスタシン過剰発現動物モデルの作成
ヒトのプロスタシンを発現するアデノウイルスベクターを作製し、ラット尾静脈より投与したところ、投与後4日目より血圧が有意に上昇し、10日目頃をピークに低下していった。10日目の観察ではコントロールラットが100mmHg程度であるのに対し、プロスタシン過剰発現ラットでは130mmHg程度まで上昇していた。さらに血漿アルドステロン濃度がプロスタシン過剰発現ラットにおいて有意に上昇しており、これに呼応して血漿レニン活性は有意に低下していた。このことはプロスタシンが昇圧物質であることを示唆し、その昇圧にアルドステロンが関与していることを示している。
現在、この血圧上昇メカニズムを各種降圧剤の効果を検討することにより、薬理学的に解析中である。また、血圧上昇の責任臓器を探るためにアデノウイルスを臓器特異的に導入し、血圧の変化を観察中である。
2.TGF-βによるプロスタシンの発現調節
マウス皮質集合尿細管細胞(M-1細胞)にTGF-βを作用させると有意にプロスタシンのmRNA、タンパク質の発現が低下することを明らかにした。ラットプロスタシンのプロモータの解析により、この転写抑制作用はNF-κBを介していることも明らかとなった。TGF-βはM-1細胞においてIκBαの発現を誘導し、誘導されたIκBαがNF-κBを不活化することによってプロスタシンの転写を抑制することも明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Mutations in hURAT1 gene in pre-secretory reabsorption defect type of familial renal hypouricemia (2005)
  • Author(s): Wakida N, et al.
  • Journal Title: J.Clin.Endocr.Metab. (In press)
• [Journal Article] Liddle's syndrome caused by a novel mutation in the proline-rich P Y motif of the epithelial sodium channel β subunit (2005)
  • Author(s): Furuhashi M, et al.
  • Journal Title: J.Clin.Endocr.Metab. (In press)
• [Journal Article] Inhibition of prostasin expression by TGF-β1 in renal epithelial cells (2005)
  • Author(s): Tuyen DG, et al.
  • Journal Title: Kidney Int. 67 Pages: 193-200
• [Journal Article] Intravenous iron administration induces oxidation of serum albumin in hemodialysis patients (2004)
  • Author(s): Anraku M, et al.
  • Journal Title: Kidney Int. 66 Pages: 841-848
• [Publications] Iwashita, K et al.: "Inhibition of prostasin secretion by serine protease inhibitors in the kidney"Journal of the American Society of Nephrology. 14. 11-16 (2003)
• [Publications] Shiaraishi, N et al.: "Increased endothelin-1 expression in the kidney in hypercalcemic rats"Kidney International. 63. 845-852 (2003)
• [Publications] Kitamura, K et al.: "Intravenous iron administration induces oxidation of serum albumin in hemodialysis patients"Kidney International. (in press). (2004)
• [Publications] Okumura, Y et al.: "Cloning and characterization of a transmembrane-type serine protease from rat kidney, a new member among the sodium channel activators"Biological Chemistry. 384. 1483-1495 (2003)
• [Publications] Tanaka, M et al.: "Two male siblings with hereditary renal hypouricemia and exercise-induced ARF"American Journal of Kidney Disease. 42. 1287-1292 (2003)
• [Publications] Nonoguchi, H. et al.: "Angiotensin-converting enzyme inhibitor withdrawal and ACE gene polymorphism"Clinical Nephrology. 60. 225-232 (2003)