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ヒト免疫不全症ウイルス・細胞融合機構の解明と治療への応用

Research Project

Project/Area Number 15790511
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field 膠原病・アレルギー・感染症内科学
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

児玉 栄一  京都大学, ウイルス研究所, 助手 (50271151)

Project Period (FY) 2003 – 2004
Project Status Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2003: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
KeywordsHIV / 治療 / ペプチド / 融合 / 阻害剤 / 耐性 / gp41 / 細胞融合
Research Abstract

In vitroにおけるgp41由来ペプチドに対する耐性機序を明らかにするため、gp41C末端heptad repeat由来ペプチドC34耐性HIV-1株を作製し、その耐性機序を解析した。その耐性ウイルスのgp120では連続する5アミノ酸が欠失しており(ΔFNSTW)、またgp41では計7つのアミノ酸置換が認められた(A30V、D36G、Q39H、I37T、I37K、N126K、L2041)。このうちI37T、I37KおよびN126Kは耐性化に関与しており、その中でもI37Kが耐性責任変異であったが、I37Kのみでは十分なC34耐性を得られず、高度耐性を獲得するためにはアミノ酸変異の蓄積が必要であることが示された。一方、A30V、D36GおよびL2041は複製能の向上に、gp120に認められたΔFNSTWは耐性度の上昇と複製能の向上の両方に関与していた。本研究の結果から、耐性に直接寄与する変異がまず導入されるが、それらは同時に複製能を低下させてしまうため複製能を向上させる変異が出現し、それらが交互に追加されてゆくことが示された。また、耐性責任変異であるI37KはC34との結合力を弱めるが、N126Kは、I37Kを有する変異N-HRとの結合力を回復させることを明らかとした。A30とD36における塩基置換は、ウイルスゲノムRNAを細胞核外へ輸送するRevタンパクが結合するRev responsive element (RRE)領域中に存在し、I37の置換によって変化したRREの2次構造を補正していた。さらにgp41コード領域はRREのみならず、tatやrevの一部をコードしていることから、HIVは融合阻害剤に対する変異を容易に導入することはできないと推測された。これらの結果は、HIV-1の融合阻害がHIV-1の化学療法における有効な標的の一つであることを示唆している。

Report

(2 results)
  • 2004 Annual Research Report
  • 2003 Annual Research Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2004 Other

All Journal Article (6 results) Publications (2 results)

  • [Journal Article] Mutations Conferring Resistance to HIV-1 Fusion Inhibitors are Restricted by gp41 and Rev Responsive Element Functions.2004

    • Author(s)
      Nameki D
    • Journal Title

      J Virol 79

      Pages: 764-770

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Attempt to reduce cytotoxicity by synthesizing the L-enantiomer of 4'-C-ethynyl-2'-deoxypurine nucleosides as antiviral agents against HIV and HBV.2004

    • Author(s)
      Kitano K
    • Journal Title

      Antivir Chem Chemother 14

      Pages: 161-167

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Design, efficient synthesis, and anti-HIV activity of 4'-C-cyano- and 4'-C-ethynyl-2'-deoxy purine nucleosides.2004

    • Author(s)
      Kohgo S
    • Journal Title

      Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 23

      Pages: 671-690

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Novel patterns of nevirapine resistance-associated mutations of human immunodeficiency virus type 1 in treatment-naive patient.2004

    • Author(s)
      Hachiya A
    • Journal Title

      Virology 327

      Pages: 215-224

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Studies of nonnucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. Part 1 : Design and synthesis of thiazolidenebenzenesulfonamides.2004

    • Author(s)
      Masuda N
    • Journal Title

      Bioorg Med Chem 12

      Pages: 6171-6182

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] RNase S complex bearing arginine-rich peptide and anti-HIV activity.2004

    • Author(s)
      Futaki S
    • Journal Title

      J Mol Recognit 18

      Pages: 169-174

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Publications] Shigeta S: "Broad spectrum anti-RNA virus activities of titanium and vanadium substituted polyoxotugstates."Antiviral Res.. 58. 265-271 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Kohgo S: "Synthesis of 4'-C-ethynyl and 4'-C-cyano purine nucleosides from natural nucleosides and their anti-HIV activity."Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids.. 22. 889-889 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report

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Published: 2003-04-01   Modified: 2016-04-21  

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