統合失調症の病態に関与する候補遺伝子の解析

• Project/Area Number: 15790645
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Psychiatric science
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 新井 誠 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 研究員 (80356253)
• Project Period (FY): 2003 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2004: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2003: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
• Keywords: 統合失調症 / 遺伝子多型 / 患者・対照研究 / 神経発達障害 / ゲノム解析 / 糖転移酵素 / ポリシアル酸 / HNK1糖鎖 / 糖転移酵素遺伝子 / 神経発達 / STX遺伝子 / PST遺伝子

Research Abstract

脳における神経系の形態形成や機能発現の調節に糖鎖修飾の関与が注目されつつある。本研究では、統合失調症の病態仮説のひとつである神経発達障害仮説を、神経細胞接着分子(NCAM1)の翻訳後修飾に関わる糖転移酵素の機能異常という着眼点からSTX, PST, GlcAT-P, HNK-1ST遺伝子の変異・多型解析を実施した。
1.STX遺伝子のプロモーター領域に位置する-1126T>C(P=0.014)と-851T>C(ρ=0.007)が統合失調症と有意に関連することを明らかにした。さらに、リスクハプロタイプは、リスクリデューストハプロタイプと比較して有意に高い転写活性を示した(P=0.021)。ポリシアル酸糖転移酵素のSTX遺伝子プロモーターにおける機能性多型が統合失調症と有意に関連したことは、NCAM1本体の機能のみならず翻訳後修飾も統合失調症の病態に関与することを示唆している。
2.GlcAT-P遺伝子に稀な変異[+27G>T(Ala>Ala),678G>C(Arg>Arg),IVS4+57C>A,1652_1653insG]を同定した。患者・対照研究の結果、非翻訳領域に位置する1812C>Tが対立遺伝子頻度において統合失調症と有意な関連を認めたが(P=0.04)、観察されたハプロタイプ頻度には患者群と健常対照群で有意な差は認めなかった。以上の結果、GlcAT-P遺伝子に統合失調症と関連する多型は存在するものの、GlcAT-P遺伝子全体としての病態への関与は小さいと考えられた。
3.HNK-1ST遺伝子の-91A>C及びIVS1+139T>C多型が、遺伝子型頻度において統合朱調症と有意に関連することを明らかにした(P=0.01)。また、連鎖不平衡ブロックに存在するHNK-1ST遺伝子多型を用いたハプロタイプ解析を行った結果、統合失調症群と健常対照群に見られるハプロタイプ頻度に有意な差があることを明らかにした(P=0.02)。以上の結果、ポリシアル酸糖鎖だけでなく、NHK-1ST糖鎖が統合失調症の危険因子のひとつとして働いている可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] 統合失調症の治療抵抗性・難治性に関与する候補遺伝子研究 (2005)
  • Author(s): 糸川昌成, 新井誠, 古川愛造, 小幡菜々子, 柴田伸江, 佐藤加奈, 太郎良久美, 吉田有希, 氏家寛, 曽良一郎, 吉川武男
  • Journal Title: 精神薬療研究年報 (印刷中)
• [Journal Article] 双極性障害および統合失調症における性差と神経細胞接着分子の関連研究 (2004)
  • Author(s): 新井誠, 山田和男, 豊田倫子, 羽賀誠一, 氏家寛, 曽良一郎, 池田和彦, 吉川武男, 糸川昌成
  • Journal Title: 脳と精神の医学 15・4 Pages: 477-488
  • NAID: 10027504061
• [Journal Article] Association study of polymorphisms in the 5' upstream region of human DISC1 gene with schizophrenia (2004)
  • Author(s): Kockelkom TT, Arai M, Matsumoto H, Fukuda N, Yamada K, Minabe Y, Toyota T, Ujike H, Sora I, Mori N, Yoshikawa T, Itokawa M
  • Journal Title: Neuroscience Letters 368 Pages: 41-45
• [Journal Article] 双極性気分障害における神経細胞接着因子(NCAM)遺伝子の関連研究 (2004)
  • Author(s): 糸川昌成, 新井誠, 新井麻友美, 羽賀誠一, 池田和彦, 豊田倫子, 氏家寛, 曽良一郎, 吉川武男
  • Journal Title: Bipolar Disorder 2 Pages: 11-18
• [Journal Article] 統合失調症における神経細胞接着分子関連遺伝子の解析 (2004)
  • Author(s): 新井誠, 糸川昌成, 山田和男, 豊田倫子, 羽賀誠一, 氏家寛, 曽良一郎, 池田和彦, 吉川武男
  • Journal Title: 精神薬療研究年報 36 Pages: 100-113
• [Journal Article] Association of neural cell adhesion molecule 1 gene polymorphisms with bipolar affective disorder in Japanese individuals (2004)
  • Author(s): Arai M, Itokawa M, Yamada K, Toyota T, Arai M, Haga S, Ujike H, Sora I, Ikeda K, Yoshikawa T
  • Journal Title: Biological Psychiatry 55・8 Pages: 804-810
• [Publications] Arai M, Itokawa M, Yamada K, Toyota T, Arai M, Haga S, Ujike H, Sora I, Ikeda K, Yoshikawa T.: "Association of neural cell adhesion molecule 1 gene polymorphisms with bipolar affective disorder in Japanese."Biological Psychiatry. 55・8. 804-810 (2004)
• [Publications] Itokawa M, Arai M, Kato S, Ogata Y, Furukawa A, Haga S, Ujike H, Sora I, Ikeda K, Yoshikawa T.: "Association between a novel polymorphism in the promoter region of the neuropeptide Y gene and schizophrenia in humans."Neuroscience Letters. 374. 202-204 (2003)
• [Publications] 新井誠, 糸川昌成, 山田和男, 豊田倫子, 羽賀誠一, 氏家寛, 曽良一郎, 池田和彦, 吉川武男: "統合失調症における神経細胞接着分子関連遺伝子の解析"精神薬療年報. (印刷中). (2004)
• [Publications] 糸川昌成, 新井誠, 氏家寛, 曽良一郎, 池田和彦, 吉川武男: "DNAマイクロアレイを出発点とした統合失調症の病態に関与する遺伝子の研究"精神神経学雑誌. 106・1. 42-48 (2004)
• [Publications] 糸川昌成, 新井誠, 古川愛造, 加藤修平, 尾形容子, 羽賀誠一, 氏家寛, 曽良一郎, 池田和彦, 吉川武男: "統合失調症におけるニューロペプチドYの遺伝子解析"精神薬療年報. 35. 46-52 (2003)