癌転移抑制因子テトラスパニンCD9,CD82による口腔癌転移抑制療法の開発

• Project/Area Number: 15791075
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Pathobiological dentistry/Dental radiology
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 杉浦 剛 九州大学, 大学病院, 助手 (40322292)
• Project Period (FY): 2003 – 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2005: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2004: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2003: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: CD82 / KAI-1 / integrin / EGF受容体 / HGF受容体

Research Abstract

テトラスパニン・スーパーファミリーに属する癌転移抑制因子CD82/KAI-1は他の細胞膜表面の受容体や蛋白質と結合することにより結合蛋白質の生物学的活性を調節すると考えられている。本研究では多くの癌悪性形質の発現と関わる肝細胞成長因子(HGF)の受容体であるc-MetとCD82の相互作用に注目した。
まずCD82を高発現している口腔扁平上皮癌細胞HSC-2ではCD82とc-Metは蛋白質複合体を形成していた。次にCD82-c-Met複合体の機能を明らかにするために、元来CD82を発現していない非小細胞性肺癌細胞h1299にCD82を強制発現させた。興味深いことに、CD82の強制発現はHGFによる葉状突起の形成と細胞遊走を著明に抑制したが、HGF結合によるc-Metのチロシンリン酸化に影響を及ぼさなかった。
さらにCD82のc-Metシグナリングに与える影響を検討したところ、CD82は選択的にRas-Cdc42/Rac1とPI3K-Cdc42/Rac1経路のシグナルを減弱する一方、他のc-Metシグナル伝達経路、PI3K-AktとMAPKカスケードには全く影響を与えなかった。加えて、CD82強制発現細胞においてα6インテグリンあるいはGrb2、PI3K(p85)のようなRas及びPI3Kの活性化をもたらすc-Metのシグナル伝達アダプター蛋白質はc-Metとの結合が減弱していた。
これらの結果より、CD82はc-Metと複合体を形成し、c-Metアダプター蛋白質の結合を阻害することによりCdc42,Rac1の活性化を抑制し、細胞骨格系を制御して、HGF刺激による癌細胞の遊走を抑制することが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] テトラスパニンの癌浸潤・転移抑制機構 (2006)
  • Author(s): 杉浦 剛, 白砂兼光
  • Journal Title: 日本口腔科学会雑誌 55(2)(印刷中)
  • NAID: 10018827337
• [Journal Article] Regulation of urokinase receptor proteolytic function by the tetraspanin CD82. (2005)
  • Author(s): Bass R, Werner F, Odintsova E, Sugiura T, Berditchevski F, Ellis V.
  • Journal Title: J Biol Chem. 280(15) Pages: 1411-1418
• [Journal Article] Expression of the urokinase receptor regulates focal adhesion assembly and cell migration in adenoid cystic carcinoma cells. (2005)
  • Author(s): Abu-Ali S, Sugiura T, Takahashi M, Shiratsuchi T, Ikari T, Seki K, Hiraki
  • Journal Title: J Cell Physiol. 230(2) Pages: 410-419
• [Journal Article] An Adenoid Cystic Carcinoma Cell Line Possessing High Metastatic Activity has High NF-kB Activation in Response to TNF-α^^~ (2005)
  • Author(s): Katsuhiro Seki, Kotarao Ishii, Tsuyoshi Sugiura, Miho Takahashi, Yoshiko Inoue, Kanemitsu Shirasuna
  • Journal Title: Oral Science Int. 2(1) Pages: 36-44
• [Journal Article] Regulation of urokinase receptor proteolytic function by the tetraspanin CD82. (2005)
  • Author(s): Bass R, Werner F, Odintsova E, Sugiura T, Berditchevski F, Ellis V.
  • Journal Title: J Biol Chem.
• [Journal Article] Expression of the urokinase receptor regulates focal adhesion assembly and cell migration in adenoid cystic carcinoma cells. (2005)
  • Author(s): Abu-Ali S, Sugiura T, Takahashi M, Shiratsuchi T, Ikari T, Seki K, Hiraki
  • Journal Title: J Cell Physiol. 203(2) Pages: 410-419
• [Journal Article] Integrin expression and migration of adenoid cystic carcinoma cells in response to basement membrane components (2004)
  • Author(s): Li C-Y, Abu-Ali S, Sugiura T, Shiratsushi T, Sasaski M, Shirasuna
  • Journal Title: Oral Science Int. 1(1) Pages: 22-29
  • NAID: 10020401841