ミスフォールド蛋白質／ＭＨＣクラスＩＩ分子複合体に対する自己抗体の産生機構の解明

• Project/Area Number: 15F15115
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 外国
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 荒瀬 尚 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10261900)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): JIN HUI 大阪大学, 微生物病研究所, 外国人特別研究員
• Project Period (FY): 2015-07-29 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2016: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2015: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: MHC / ミスフォールド蛋白質 / 自己免疫疾患 / 自己抗体 / 抗リン脂質抗体症候群 / 難治性皮膚潰瘍 / β2グリコプロテインⅠ / HLA

Outline of Annual Research Achievements

いままでの研究により、様々な自己免疫疾患で産生される自己抗体がミスフォールド蛋白質/MHCクラスII分子複合体を特異的に認識することが明らかになってきた。そこで、ミスフォールド蛋白質/MHCクラスII複合体が自己免疫疾患の発症、および自己抗体の産生に関わっているかを解明する必要がある。この目的を踏まえて、以下の研究を展開した。
抗リン脂質抗体症候群(APS)における自己抗体の解明。APSでは当初、リン脂質に対する自己抗体が認められると考えられてきたが、最近の研究により、リン脂質そのものに対する抗体では無く、リン脂質が結合したβ2グリコプロテインⅠ（β2GPI）に対する自己抗体であることが分かってきた。そこで、我々は、APSで産生される自己抗体はβ2GPI/MHCクラスII分子複合体を認識することを明らかにした。特に、今までの臨床検査方法では、検出できなかったような自己抗体も検出されることが明らかになった。また、APS患者から採取した流産絨毛においてβ2GPI/MHCクラスⅡ複合体が存在することが明らかにかった。さらに、β2GPI/MHCクラスII分子複合体発現細胞は、自己抗体によって障害されることから、β2GPI/MHCクラスII分子複合体は、自己抗体の標的分子として病態に関与している可能性が考えられた。
また、難治性皮膚潰瘍患者においても、β2GPI/MHCクラスⅡ複合体に対する特異的な自己抗体が存在することが明らかになった。
以上の結果によって、実際にミスフォールド蛋白質/MHCクラスII複合体及び自己抗体がどのように自己免疫疾患の発症に関与するのかを研究が進めている。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Novel autoantibody against the β2-glycoprotein I/HLA-DR complex in patients with refractory cutaneous ulcers. (2017)
  • Author(s): N. Arase. , K. Tanimura, H. Jin. , T. Yamaoka, M. Kishibe, M. Nishioka, E. Kiyohara, M. Tani, S. Matsuoka, K. Ohmura, K. Takasugi, T. Yamamoto, H. Murota, H. Arase. , I. Katayama.
  • Journal Title: Br. J. Dermatol. Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Establishment of a Therapeutic Anti-Pan HLA-Class II Monoclonal Antibody That Directly Induces Lymphoma Cell Death via Large Pore Formation. (2016)
  • Author(s): Matsuoka S, Ishii Y, Nakao A, Abe M, Ohtsuji N, Momose S, Jin H, Arase H, Sugimoto K, Nakauchi Y, Masutani H, Maeda M, Yagita H, Komatsu N, Hino O
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Issue: 3 Pages: e0150496-e0150496
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150496
  • NAID: 120005838168
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] TSH receptor/MHC class II neo-self complexes are involved in Graves’ disease as autoantibody targets (2017)
  • Author(s): Hui Jin
  • Organizer: KTCC2017
  • Place of Presentation: 京都大学（京都）
  • Year and Date: 2017-03-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Immunological analysis of the patients with vitiligo vulgaris and rhododendronl-induced leukoderma (2016)
  • Author(s): Noriko Arase, Atsushi Tanemura, Lingli Yang, Hui Jin, Megumi Nishioka, Fei Yang, Yumi Aoyama, Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase, Ichiro Katayama
  • Organizer: 日本研究皮膚科学会 第41回年次学術大会・総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城）
  • Year and Date: 2016-12-09
• [Presentation] Induction of autoantibody by neo-self TSH receptor / MHC class II complexes (2016)
  • Author(s): Hui Jin, Noriko Arase, Sumiko Matsuoka, Kouyuki Hirayasu, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Takehiko Sasazuki and Hisashi Arase
  • Organizer: 第45日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター（沖縄）
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] Autoantibodies against neo-self β2-glycoprotein I / HLA-DR complex (2016)
  • Author(s): N. Arase, H. Jin, K Tanimura, T. Yamaoka, S. Matsuoka, M. Nishioka, E. Kiyohara, M. Tani, K. Ohmura, K. Takasugi, H. Murota, I. Katayama H. Arase
  • Organizer: 第45日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター（沖縄）
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] Neo-self IgG/HLA-DR complexes are involved in RA susceptibility as autoantibody targets (2016)
  • Author(s): Hui Jin
  • Organizer: IWAA 2016
  • Place of Presentation: The Westin Miyako Kyoto, Japan
  • Year and Date: 2016-10-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Myeloperoxidase/HLA class II complexes are targets for autoantibodies in ANCA-associated vasculitis (2015)
  • Author(s): Hiwa Ryosuke, Ohmura Koichiro, Arase Noriko, Jin Hui, Hirayasu Kouyuki, Kohayama Masako, Suenaga Tadahiro, Saito Fumiji, Iwatani Hirotsugu, Atsumi Tatsuya, Terao Chikashi, Mimori Tsuneyo, Arase Hisashi
  • Organizer: 第44日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道）
  • Year and Date: 2015-11-18
• [Presentation] MHC class II molecules expose autoantibody epitopes on autoantigens (2015)
  • Author(s): Jin Hui, Arase Noriko, Matsuoka Sumiko, Hirayasu Kouyuki, Kohayama Masako, Suenaga Tadahiro, Sasazuki Takehiko, Arase Hisashi
  • Organizer: 第44日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道）
  • Year and Date: 2015-11-18
• [Presentation] MPO/HLA classⅡ複合体は顕微鏡的多発血管炎における自己抗体の標的である (2015)
  • Author(s): 日和良介, 大村浩一郎, 荒瀬規子, 金暉, 平安恒幸, 香山雅子, 末永忠広, 齋藤史路, 岩谷博次, 渥美達也, 寺尾知可史, 三森経世, 荒瀬尚
  • Organizer: 第43回日本臨床免疫学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫）
  • Year and Date: 2015-10-22
• [Presentation] Cellular misfolded IgG heavy chain rescued from protein degradation by MHC class II molecules are targets for autoantibodies in rheumatoid arthritis (2015)
  • Author(s): Jin, Hui
  • Organizer: The 4th CSI/JSI/KAI Joint Symposium
  • Place of Presentation: Jinling Guanyuan International Hotel, Suzhou Industrial Park , Suzhou, China
  • Year and Date: 2015-09-19
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 大阪大学微生物病研究所免疫化学分野ホームページ
  • URL: http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp