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抗炎症作用と気管支拡張作用を併せ持つ既承認薬、メペンゾラートに関する創薬研究

Research Project

Project/Area Number 15J00535
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Drug development chemistry
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

山下 泰信  慶應義塾大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2015-04-24 – 2017-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2016)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2016: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywords速度論的分割 / リパーゼ / メペンゾラート / 気管支拡張作用 / 抗コリン薬
Outline of Annual Research Achievements

メペンゾラートの立体異性体の一つ、(R)-体は(S)-体に比べM3受容体に対する結合活性が高く、動物実験においても強い気管支拡張効果を有する。このものの出発原料は(R)-3-ヒドロキシ-N-メチルピペリジンであるが非常に高価である。そこで受領者は、安価なラセミ体に対し「速度論的分割」を試みた。
受領者は前年度までに、Candida antarcticaリパーゼBを用いた鏡像選択的アセチル化、脱アセチル化の直列的組み合わせにより、目的とする(R)-体アルコールを通算収率20%、97.8% eeで得ることに成功し、スケールアップする条件をも見出している。しかし、目的とする(R)-体アルコールを鏡像体過剰率よく得ることはできたが、ラセミ体の速度論的分割では、不要な異性体(50%)は無駄になってしまう。そこで本年度受領者は、不要異性体の活用を目指した。
まず、ラセミ体アルコールに対する動的速度論的分割を、ルテニウム触媒を用いる手法により試みたが、生成物であるアセタートの鏡像体過剰率は5%未満と低かった。一方、(R)-体アルコールに対してリパーゼを除いて上記の反応を検討したところ、ラセミ体アルコールが収率88%で得られた。以上より、ラセミ化は進行したものの、強塩基性条件下では非酵素的反応が進行してしまうことがわかった。以上のことから、動的速度論的分割は困難と判断し、別法として未反応アルコールを一旦単離し、系外における酸化と還元によって、不要異性体の再利用を試みた。しかし、PCCやPDC酸化、AZADO酸化など種々の酸化条件を検討したが、いずれも収率は低かった。
以上、不要な鏡像異性体を活用するには、分子量が大きく、かつ高価であるラセミ化触媒を用いたラセミ化が唯一の手法であった。速度論的分割の原料は市販品が安価に入手可能であることから、実用性を考慮し、さらなる再利用の検討は行わなかった。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2017 2016 2015

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Journal Article] Preparation of (R)-3-hydroxy-N-methylpiperidine, a synthetic key intermediate of (R)-mepenzolate, based on the lipase-catalyzed resolution of the racemic form.2017

    • Author(s)
      Yamashita, Y., Hanaya, K., Shoji, M., and Sugai, T.
    • Journal Title

      Heterocycles

      Volume: 95 Issue: 1 Pages: 370-379

    • DOI

      10.3987/com-16-s(s)28

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Advantage of enzyme-catalyzed acetylation and deacetylation in the synthesis of useful products2016

    • Author(s)
      Yamashita, Y., Hanaya, K., Shoji, M., and Sugai, T.
    • Organizer
      The Fifth International Conference on Cofactors (ICC-05) and Active Enzyme Molecule 2016 (AEM 2016)
    • Place of Presentation
      宇奈月国際会館セレネ(富山県、黒部市)
    • Year and Date
      2016-09-04
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 脱アセチル化において酵素触媒と化学的方法が示す相補的な位置選択性を活用した有用ポリフェノール類の短段階合成2016

    • Author(s)
      山下泰信、花村 駿、Mandal Susanta、花屋賢悟、庄司 満、須貝 威
    • Organizer
      日本プロセス化学会2016サマーシンポジウム
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県、名古屋市)
    • Year and Date
      2016-07-28
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Approach toward convergence intosingle enantiomer in enzyme-catalyzed kinetic resolution of racemic mixture2016

    • Author(s)
      Yamashita, Y., Kurihara, T., Horiguchi, T., Miki, A., Shoji, M., Sugai, T., and Hanaya, K.
    • Organizer
      17th Tetrahedron Symposium
    • Place of Presentation
      バルセロナ、スペイン
    • Year and Date
      2016-06-28
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 酵素による速度論的光学分割を用いた(R)-メペンゾラート前駆体の合成2016

    • Author(s)
      山下泰信、花屋賢悟、庄司 満、須貝 威
    • Organizer
      日本化学会第96春季年会
    • Place of Presentation
      同志社大学 (京都府,京田辺市)
    • Year and Date
      2016-03-24
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] Synthesis and biological comparison of enantiomers of mepenzolate bromide, a2015

    • Author(s)
      Yamashita, Y., Mizushima, T.
    • Organizer
      THE INTERNATIONAL CHEMICAL CONGRESS OF PACIFIC BASIN SOCIETIES 2015
    • Place of Presentation
      ハワイ、ホノルル (アメリカ)
    • Year and Date
      2015-12-15
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2015-11-26   Modified: 2024-03-26  

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