転写共役因子ＰＧＣ１アルファによる骨格筋アミノ酸代謝調節の分子機序解明

• Project/Area Number: 15J00645
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Food science
• Research Institution: Kyoto Prefectural University
• Principal Investigator: 畑澤 幸乃 京都府立大学, 生命環境科学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2017: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2016: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2015: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 骨格筋 / アラニン / PGC1 / 運動 / 遺伝子発現 / 生活習慣病

Outline of Annual Research Achievements

骨格筋は人体最大の組織であり、タンパク質（アミノ酸）の形でエネルギー貯蔵を行なっており、異化の条件下において分解される。転写共役因子PGC1αは様々な刺激により骨格筋や肝臓などの多様な組織において応答する。骨格筋においてPGC1αは運動により発現増加し、赤筋やミトコンドリアの機能、脂肪酸酸化そしてBCAA代謝を促進する。一方、肝臓においては絶食時に発現増加して糖新生を促進させることが知られている。絶食時の血糖値維持は、肝臓だけでなく骨格筋も重要な役割を担っている。絶食時骨格筋において、ALTによりアラニンが合成され、このアラニンは肝臓で糖新生の基質として利用されることが知られている。絶食時、骨格筋においてもPGC1αの発現が増加し、同様にアラニン合成酵素であるALTが増加することを観察した。そこで本研究では骨格筋においてもPGC1αが飢餓適応に役割を担っており、PGC1αがアラニン合成酵素であるALTの発現を増加させることによりアラニン合成が促進し、糖新生の基質を供給しているかどうかIn vitroの筋細胞を用いて調べることとした。PGC1α過剰発現C2C12細胞において、ALT2の発現が有意に増加していた。ルシフェラーゼレポーターアッセイを用いて、PGC1α容量依存的にALT2プロモーターの活性が増加することを観察した。一致して、PGC1α過剰発現C2C12細胞においてアラニン量が増加し、さらに培地中のアラニン量も増加していた。これらの結果は骨格筋においてPGC1αにより合成されたアラニンが骨格筋から分泌されて肝臓のような多臓器で利用される可能性を示唆している。絶食時、骨格筋においてPGC1αはアラニンを合成し、肝臓における糖新生の基質を供給するかもしれない。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Reduced Dnmt3a increases Gdf5 expression with suppressed satellite cell differentiation and impaired skeletal muscle regeneration (2018)
  • Author(s): Hatazawa Yukino、Ono Yusuke、Hirose Yuma、Kanai Sayaka、Fujii Nobuharu L.、Machida Shuichi、Nishino Ichizo、Shimizu Takahiko、Okano Masaki、Kamei Yasutomi、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: 32 Issue: 3 Pages: 1452-1467
  • DOI: 10.1096/fj.201700573r
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PGC-1α regulates alanine metabolism in muscle cells. (2018)
  • Author(s): Hatazawa Y, Qian K, Gong DW, Kamei Y.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 13(1) Issue: 1 Pages: e0190904-e0190904
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0190904
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Muscle-specific deletion of BDK amplifies loss of myofibrillar protein during protein undernutrition. (2017)
  • Author(s): Ishikawa T, Kitaura Y, Kadota Y, Morishita Y, Ota M, Yamanaka F, Xu M, Ikawa M, Inoue N, Kawano F, Nakai N, Murakami T, Miura S, Hatazawa Y, Kamei Y, Shimomura Y.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 7 Issue: 1 Pages: 39825-39825
  • DOI: 10.1038/srep39825
  • NAID: 120006957417
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Deletion of the transcriptional coactivator PGC1α in skeletal muscles is associated with reduced expression of genes related to oxidative muscle function. (2016)
  • Author(s): Hatazawa Y, Minami K, Yoshimura R, Onishi T, Manio MC, Inoue K, Sawada N, Suzuki O, Miura S, Kamei Y.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 481 Issue: 3-4 Pages: 251-258
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.133
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] FOXO1 delays skeletal muscle regeneration and suppresses myoblast proliferation. (2016)
  • Author(s): Yamashita A, Hatazawa Y, Hirose Y, Ono Y, Kamei Y.
  • Journal Title: Biosci Biotechnol Biochem. Volume: 80 Issue: 8 Pages: 1531-5
  • DOI: 10.1080/09168451.2016.1164585
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Metabolomic Analysis of the Skeletal Muscle of Mice Overexpressing PGC-1α. (2015)
  • Author(s): Hatazawa Y, Senoo N, Tadaishi M, Ogawa Y, Ezaki O, Kamei Y, Miura S.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10 Issue: 6 Pages: e0129084-e0129084
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0129084
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] PGC-1α, a stimuli-inducible nuclear receptor coactivator: structural features and role in skeletal muscle metabolism gene regulation (2015)
  • Author(s): Kamei, Y, Hatazawa, Y, Yoshimura, R, Miura, S.
  • Journal Title: RNA and Transcription Volume: 1 Pages: 6-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Reduced Dnmt3a increases Gdf5 expression with suppressed satellite cell differentiation and impaired skeletal (2018)
  • Author(s): Yukino Hatazawa , Yasutomi Kamei
  • Organizer: Keystone Symposia
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 筋萎縮時にDNAメチル化酵素Dnmt3aの低下は筋再生を抑制する (2018)
  • Author(s): 畑澤 幸乃、小野 悠介、広瀬 優真、岡野 正樹、小川 佳宏、亀井 康富
  • Organizer: 日本農芸化学会2018年度大会
• [Presentation] Transcriptional regulator PGC1α regulates amino acid metabolism activated by exercise in skeletal muscles (2017)
  • Author(s): Yukino Hatazawa, Shinji Miura,Yasutomi Kamei
  • Organizer: Experimental Biology 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 絶食時、骨格筋においてPGC1αはアラニン代謝を調節する (2017)
  • Author(s): 畑澤幸乃、亀井康富
  • Organizer: 第71回日本栄養・食糧学会大会
• [Presentation] 運動時の骨格筋におけるPGC1αによるアミノ酸代謝調節 (2017)
  • Author(s): 畑澤幸乃、三浦進司、亀井康富
  • Organizer: 日本アミノ酸学会第11回学術大会
• [Presentation] 骨格筋特異的PGC1α-KOマウスを用いた網羅的遺伝子発現解析 (2017)
  • Author(s): 畑澤幸乃、亀井康富
  • Organizer: 第38回 日本肥満学会
• [Presentation] 運動時、転写調節因子PGC1αは骨格筋アミノ酸代謝を調節する (2017)
  • Author(s): 畑澤幸乃、三浦進司、亀井康富
  • Organizer: 第56回 日本栄養・食糧学会
• [Presentation] 運動時に骨格筋において発現誘導されるPGC1αはエネルギー代謝を制御する (2016)
  • Author(s): 畑澤幸乃、亀井康富、只石幹、小川佳宏、北浦靖之、下村吉治、三浦進司
  • Organizer: 第37回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京ファッションタウン（東京、江東区）
  • Year and Date: 2016-10-07
• [Presentation] 骨格筋においてPGC1αはアラニン代謝を調節する (2016)
  • Author(s): 畑澤幸乃、亀井康富
  • Organizer: 日本アミノ酸学会10周年記念大会
  • Place of Presentation: 東京大学 伊藤国際学術研究センター(東京、文京区）
  • Year and Date: 2016-09-11
• [Presentation] 骨格筋における転写調節因子PGC1αは運動時に活性化されるアミノ酸代謝を調節する (2016)
  • Author(s): 畑澤幸乃、妹尾奈波、三浦進司、亀井康富
  • Organizer: 第70回 日本栄養・食糧学会大会
  • Place of Presentation: 武庫川女子大学中央キャンパス（兵庫、西宮市）
  • Year and Date: 2016-05-13
• [Presentation] PGC1αを過剰発現させた骨格筋における代謝変動の網羅的解析 (2016)
  • Author(s): 畑澤幸乃、妹尾奈波、三浦進司、亀井康富
  • Organizer: 日本農芸化学会2016年度札幌大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター
  • Year and Date: 2016-03-27
• [Presentation] Metabolomic analysis of the skeletal muscle of mice overexpressing PGC-1α (2015)
  • Author(s): Yukino Hatazawa, Nanami Senoo, Shinji Miura,Yasutomi Kamei
  • Organizer: BIT'’s 5th Annual World Congress of Endobolism 2015
  • Place of Presentation: Kaohsiung Exhibition Center
  • Year and Date: 2015-11-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 運動時の骨格筋でのPGC1αを介したアミノ酸代謝の役割 (2015)
  • Author(s): 畑澤幸乃、妹尾奈波、北浦靖之、下村吉治、三浦進司、亀井康富
  • Organizer: 第9回 日本アミノ酸学会学術大会
  • Place of Presentation: 滋賀県立大学
  • Year and Date: 2015-10-23
• [Presentation] PGC1alpha promotes BCAA metabolism in mouse skeletal muscle (2015)
  • Author(s): 畑澤幸乃、亀井康富、只石幹、小川佳宏、北浦靖之、下村吉治、三浦進司
  • Organizer: 第20回アディポサイエンス・シンポジウム
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター
  • Year and Date: 2015-08-22
• [Presentation] Transcriptional coactivator PGC1α in skeletal muscle regulated exercise-induced amino acid metabolism (2015)
  • Author(s): Yukino Hatazawa, Miki Tadaishi, Yoshihiro Ogawa, Osamu Ezaki, Yasuyuki Kitaura, Yoshiharu Shimomura, Yasutomi Kamei, Shinji Miura
  • Organizer: 第12回アジア栄養学会議（ACN2015)
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2015-05-14
  • Int'l Joint Research
• [Book] 実験医学増刊 超高齢社会に挑む骨格筋のメディカルサイエンス (2018)
  • Author(s): 畑澤幸乃、亀井康富
  • Publisher: 羊土社