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シリンゴリンAを基盤とした創薬研究

Research Project

Project/Area Number 15J02254
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Drug development chemistry
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

千葉 拓也  北海道大学, 薬学研究院, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2015-04-24 – 2017-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2016)
Budget Amount *help
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2016: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywords構造活性相関研究 / 固相合成 / 癌細胞標的化
Outline of Annual Research Achievements

はじめにシリンゴリンA誘導体に対して、癌細胞への選択性を付与するために、標的化分子との複合体を合成することとした。標的化分子としては、前立腺癌特異的に存在する膜抗原(PSMA)に対するリガンド(PSMAリガンド)を用いることとした。また、シリンゴリンA誘導体とPSMAリガンドを連結する際のリンカーとしては、リソソーム内のカテプシンBという酵素で切断されるバリン-シトルリンのジペプチドリンカーを用いることとした。シリンゴリンA誘導体としては、側鎖部の末端にアミノ基を有するものを用いることとした。さらに、ネガティブコントロールとしてカテプシンBで切断されないグリシン-グリシンのジペプチドリンカーを有する誘導体も合成することとした。PSMAリガンドとリンカー部は固相合成法を用いて合成し、シリンゴリンA誘導体と液相においてカップリングをすることで、シリンゴリンA誘導体-PSMAリガンド複合体の保護体を合成した。最後の脱保護条件の検討を行った。しかし、いずれの条件においても目的とする脱保護体を得ることは困難であった。そこで保護基の変更を行い、再度脱保護条件の検討を行ったが、目的化合物を得ることはできなかった。
またシリンゴリンAの新たな合成法の開発を行った。これまでに報告されているシリンゴリンAの合成法では、シリンゴリンAの12員環部のイソプロピル基を変換した誘導体の合成は困難であったため、それら誘導体の合成に適応可能な新たな合成法を開発することとした。そこで誘導体合成における共通中間体の合成の終盤にイソプロピル基の導入を行う新たな合成法を開発した。この合成法は、これまでのシリンゴリンA誘導体の合成と比べ、短工程かつ高収率なものであった。本合成法を用いることで、12員環部のイソプロピル基を変換したシリンゴリンA誘導体を簡便に合成することが可能である。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2016 2015

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Design, synthesis and biological activity of isosyringolin A.2016

    • Author(s)
      Kitahata, Shun; Chiba, Takuya; Yoshida, Takashi; Ri, Masaki; Iida, Shinsuke; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi.
    • Journal Title

      Org. Lett.

      Volume: 18 Issue: 9 Pages: 2312-2315

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.6b01053

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Design, Synthesis and Biological Evaluation of a Structurally Simplified Syringolin A Analogues2016

    • Author(s)
      千葉拓也、北畑舜、松田彰、市川聡
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 未定

    • NAID

      130005160070

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] 多成分反応を用いた全合成と構造活性相関研究2016

    • Author(s)
      千葉拓也、仲谷岳志、片山勝史、松田彰、市川聡
    • Journal Title

      有機合成化学協会誌

      Volume: 未定

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Journal Article] Structure and activity relationship study of syringolin A as a potential anticancer agent.2015

    • Author(s)
      Chiba, Takuya; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi*
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      Volume: 25 Issue: 21 Pages: 4872-4877

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2015.06.015

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] シリンゴリンAを基盤とした新規プロテアソーム阻害剤の開発研究2016

    • Author(s)
      千葉拓也
    • Organizer
      第33回有機合成化学セミナー
    • Place of Presentation
      ヒルトンニセコビレッジ(北海道虻田郡ニセコ町)
    • Year and Date
      2016-09-06
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Improvement of biological activities of syringolin A2015

    • Author(s)
      千葉拓也、松田彰、市川聡
    • Organizer
      Pacifichem 2015
    • Place of Presentation
      ホノルル(アメリカ)
    • Year and Date
      2015-12-15
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2015-11-26   Modified: 2024-03-26  

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