ｐ５３のがん抑制機構における転写因子ＴＬＰの機能の解明

• Project/Area Number: 15J02670
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Molecular biology
• Research Institution: The University of Tokushima (2017); Chiba University (2015-2016)
• Principal Investigator: 前田 亮 徳島大学, 先端酵素学研究所, 特別研究員(PD) (90814575)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥3,730,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2015: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: がん抑制遺伝子 / p53 / 転写制御 / TLP / transcription factor / MDM2

Outline of Annual Research Achievements

ストレス傷害後のアポトーシスや細胞老化といった細胞運命は、主にp53が標的遺伝子を活性化することによって制御されている。このp53による細胞運命制御経路はほぼ全てのヒトのがんにおいて異常がみられていることから、極めて重要ながん抑制経路であると考えられている。これまでにp53による細胞運命決定機構を説明するモデルとして、傷害後の細胞運命はp53の活性化量および活性化時間により決定されるといった説が挙げられていたが（Kracikovaら Cell Death Differ 2013）、その詳細なメカニズムは充分に解明できていなかった。私は特別研究員採択期間中に、このp53制御機構の解明に挑み、p53の活性化維持に重要なメカニズムを発見した。
平成27-28年度は、TLPによるp53の機能促進機構を明らかにした。それに引き続き平成29年度は、がんにおけるTLPの寄与を明らかにした。TLP発現抑制細胞をマウスに移植したところ、腫瘍形成が著しく上昇する結果となった。また、がん細胞株における遺伝子発現および抗がん剤感受性の網羅的解析データ（Garnettら Nature 2012）の再解析から、TLPの発現が高いほどp53依存的に化学療法薬剤の効果を得やすいことが示された（投稿準備中）。
加えて、がんの原因の一つであるゲノムの不安定化の観点から、ゲノム構造を変化させうる要素であるトランスポゾンに着目した。バイオインフォマティクス技術を用いてトランスポゾンとそれを抑制するヒストン修飾であるH3K9メチル化の関係を調べた。その結果、トランスポゾン抑制におけるH3K9メチル化を触媒する酵素の役割の一端を明らかにすることができた。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] TBP-like Protein (TLP) Disrupts the p53-MDM2 Interaction and Induces Long-lasting p53 Activation. (2017)
  • Author(s): Maeda R., Tamashira H., Takano K., Takahashi H., Suzuki H., Saito S., Hojima W., Adachi N., U ra K ., E ndo T . and *Tam ura T.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 292 Issue: 8 Pages: 3201-3212
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.763318
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TBP-like protein (TLP) represses myogenesis via inhibition of the myogenin promoter. (2016)
  • Author(s): Nakazato A, Maeda R, Ishikawa K, Suzuki H, Tamura T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 479 Issue: 4 Pages: 814-819
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.09.127
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Ubiquitin-proteasome-dependent degradation of TBP-like protein is prevented by direct binding of TFIIA (2016)
  • Author(s): Isogai M, Suzuki H, Maeda R, Tamura T.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 21 Issue: 11 Pages: 1223-1232
  • DOI: 10.1111/gtc.12441
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TBP-like protein (TLP) interferes with Taspase1-mediated processing of TFIIA and represses TATA box gene expression. (2015)
  • Author(s): Suzuki H, Isogai M, Maeda R, Ura K, Tamura T.
  • Journal Title: Nucleic Acids Res Volume: 43 Issue: 13 Pages: 6285-6298
  • DOI: 10.1093/nar/gkv576
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ES細胞におけるレトロトランスポゾンを起点とした転写抑制領域の構築機構 (2017)
  • Author(s): 前田亮
  • Organizer: 生命情報若手の会第9回研究会
• [Presentation] p53-TLP相互作用：MDM2の機能抑制によるp53活性化維持機構 (2016)
  • Author(s): 前田亮
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
• [Presentation] MDM2との結合競合を介した転写因子TLPによるp53安定化機構 (2015)
  • Author(s): 前田 亮
  • Organizer: 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアリーナ（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-02
• [Presentation] Competitive p53 Binding of TBP-Like Protein (TLP) Against MDM2 Induces Stabilization of p53 and Promotes p53-Mediated Cell Growth Regulation (2015)
  • Author(s): Ryo Maeda
  • Organizer: 8th International MDM2 Workshop
  • Place of Presentation: ニューオリンズ（アメリカ合衆国）
  • Year and Date: 2015-11-03
  • Int'l Joint Research