汗腺内の色素幹細胞の同定と悪性黒色腫の発生機序の解明

• Project/Area Number: 15J02898
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 吉田 剛 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: メラノーマ / 末端黒子型悪性黒色腫 / がん幹細胞 / ニッチ / 汗腺 / マウスモデル / 病理 / サイクリンD1 / 悪性黒色腫 / 汗腺分泌部 / 移植実験 / RAS-MAPキナーゼシグナル / フェロトーシス / 組織幹細胞 / ゲノムストレス / 治療抵抗性 / 細胞死 / RASシグナル

Outline of Annual Research Achievements

これまで数多くの種類の悪性黒色腫（メラノーマ）モデル遺伝子改変マウスが開発されてきたが、末端黒子型悪性黒色腫を再現できるモデルは未だ存在していないのが実情である。申請者は、タモキシフェンによってチロシナーゼプロモーター領域下において特異的に活性型変異BRAF (V600E)が発現しPTEN遺伝子が欠失するモデルマウスを使って実験を行ってきたが、本モデルマウスでは足底掌蹠部に腫瘍病変が形成される以前に、体幹に発生した腫瘤によって腫瘍死してしまう。そこでドナーとなるタモキシフェン誘導型メラノーマモデルマウスを投与の足底部を採取し、免疫不全マウスの背部に移植する手法を考案し実施した。その結果、1か月以内に全てのレシピエントの背部において腫瘍が形成された。病理組織学的に汗腺導管部が伸長したような構造が多数認められた。腫瘍を構成する細胞集団は渦巻き状の構造を呈しており、表皮内には個別性増殖も認められ一部ではシート状に増殖していた。一方で、ヒトの悪性黒色腫の典型的な病理組織像はやや萎縮性の表皮下層部にメラノサイトが主として胞巣を形成して増殖していることが知られている。汗腺の導管に由来すると考えられる構造の顕著な伸長はヒトの病理像とは乖離していたが、間葉系の腫瘍細胞が胞巣状かつ渦巻き状に増殖している点は酷似していた。免疫不全マウスに移植することで微小環境やニッチ因子がartificialになることを考慮し、7週齢のタモキシフェン誘導型メラノーマモデルマウスの腫瘍組織像をケラチン5で免疫染色したところ、汗腺分泌部の基底層に沿ってケラチン5の発現が減弱していた。汗腺分泌部の基底膜が破綻して悪性転化した悪性黒色腫の起源細胞が真皮を中心に増生するパターンを示唆する本結果は、汗腺導管を経由して表皮直下で異型メラノサイトが増生するヒトの末端黒子型悪性黒色腫モデルとは相異なるものであり注目に値する。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Targeting AMPK, mTOR and β-Catenin by Combined Metformin and Aspirin Therapy in HCC: An Appraisal in Egyptian HCC Patients. (2018)
  • Author(s): Yoshida GJ.
  • Journal Title: Molecular Diagnosis & Therapy Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Therapeutic strategies of drug repositioning targeting autophagy to induce cancer cell death: from pathophysiology to treatment. (2017)
  • Author(s): Yoshida GJ
  • Journal Title: Journal of Hematology & Oncology Volume: 10 Issue: 1 Pages: 67-67
  • DOI: 10.1186/s13045-017-0436-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The heterogeneity of cancer stem-like cells at the invasive front. (2017)
  • Author(s): Yoshida GJ
  • Journal Title: Cancer Cell International Volume: 17 Issue: 1 Pages: 23-23
  • DOI: 10.1186/s12935-017-0393-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Emerging role of epithelial-mesenchymal transition in hepatic cancer. (2016)
  • Author(s): Yoshida GJ
  • Journal Title: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research Volume: 35 Issue: 1 Pages: 141-141
  • DOI: 10.1186/s13046-016-0419-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In Situ Characterization of Bak Clusters Responsible for Cell Death Using Single Molecule Localization Microscopy (2016)
  • Author(s): Y. Nasu, A. Benke, S. Arakawa, G. Yoshida, G. Kawamura, S. Manley, S. Shimizu, T. Ozawa
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Issue: 1 Pages: 27505-27505
  • DOI: 10.1038/srep27505
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Therapeutic strategies targeting cancer stem cells (2016)
  • Author(s): Go J. Yoshida, Hideyuki Saya
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 107 Issue: 1 Pages: 5-11
  • DOI: 10.1111/cas.12817
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dynamic subcellular localization of aquaporin-7 in white adipocytes. (2015)
  • Author(s): Miyauchi T, Yamamoto H, Abe Y, Yoshida GJ, Rojek A, Sohara E, Uchida S, Nielsen S, Yasui M.
  • Journal Title: FEBS Lett Volume: 589 Issue: 5 Pages: 608-14
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.01.025
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Metabolic reprogramming: the emerging concept and associated therapeutic strategies (2015)
  • Author(s): Go J. Yoshida
  • Journal Title: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research Volume: 34 Issue: 1 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1186/s13046-015-0221-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mast Cells, Mastocytosis, and Related Disorders (2015)
  • Author(s): Go J. Yoshida
  • Journal Title: The New England Journal of Medicine Volume: 373 Issue: 19 Pages: 1884-1885
  • DOI: 10.1056/nejmc1510021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] オートファジーを標的としたリンパ脈管筋腫症に対する新規治療戦略 (2018)
  • Author(s): 吉田剛
  • Organizer: 第3回気胸・のう胞性肺疾患フォーラム
  • Invited
• [Presentation] 酸化ストレスによる癌幹細胞マーカーCD44バリアントの発現誘導と分子機序 (2017)
  • Author(s): 吉田剛、佐谷秀行
  • Organizer: 第70回酸化ストレス学会
• [Presentation] The suppression of Nrf2 expression in lung cancer cells promotes mesenchymal-epithelial transition. (2017)
  • Author(s): 吉田剛、佐谷秀行
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] アクアポリン3はEGFRシグナル依存性にCD44バリアント陽性の浸潤性癌細胞で高度に発現している。 (2015)
  • Author(s): 吉田剛、佐谷秀行、安井正人
  • Organizer: 第104回日本病理学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県、名古屋市)
  • Year and Date: 2015-05-01
• [Book] がんの分子イメージング (DOJIN BIOSCIENCE SERIES) (2015)
  • Author(s): 吉田剛、佐谷秀行
  • Publisher: 化学同人社
• [Remarks] ResearchGate
  • URL: https://www.researchgate.net/profile/Go_Yoshida3