神経回路網を構築する神経極性の形成・維持機構の解明

• Project/Area Number: 15J03173
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Neurochemistry/Neuropharmacology
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 髙野 哲也 (2016-2017) 名古屋大学, 医学系研究科, 特別研究員(PD); 高野 哲也 (2015) 名古屋大学, 医学系研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 神経極性 / 極性 / 軸索伸長 / Rho-kinase / RhoA / リン酸化プロテオミクス / CaMKI / 光遺伝学

Outline of Annual Research Achievements

神経細胞は通常1本の軸索と複数の樹状突起を有する高度に極性化した細胞である。軸索と樹状突起は共通の突起から形成されることが知られており、神経極性の破綻が破綻すると複数の軸索が形成される。そのため、1本のみの軸索が形成・維持されることが神経細胞の極性形成において極めて重要である(有村 & 貝淵, Nat. Rev. Neurousci., 2007；髙野ら, Development., 2015)。しかしながら、どのようにして共通の神経突起から 1 本の軸索と複数の樹状突起への運命決定かが制御されるのか、その分子機序は長年謎に包まれていた。そこで本研究では、1本のみの軸索形成を制御する分子機序を細胞外環境から細胞内への一連のシグナル伝達経路まで包括的に解明することを目的とした。これまでに、神経細胞が極性を獲得する際に、神経栄養因子(NT-3)に応答して軸索の末端から細胞体にかけて長距離のCa2+伝播が発生していることを見出した。この長距離Ca2+伝播は、細胞体においてCaMKI依存的にRhoAを活性化することが判った。そこで、光遺伝学的手法によりRho-kinaseを細胞体で光活性化したところ、未成熟な神経突起が急速に退縮することが判った。さらに、CaMKIの新規基質としてRhoA特異的活性化因子GEF-H1を同定した。GEF-H1はリン酸化依存的に活性化し、生体内において極性形成を制御することが明らかとなった。以上の結果から、軸索からの長距離Ca2+伝搬の下流で、CaMKI/ GEF-H1/RhoA/Rho-kinase経路が複数の軸索形成を抑制することで樹状突起への運命決定が制御されていることが初めて明らかにされた（髙野ら, Nat. Commun., 2017）。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Discovery of long-range inhibitory signaling to ensure single axon formation (2017)
  • Author(s): Takano Tetsuya、Wu Mengya、Nakamuta Shinichi、Naoki Honda、Ishizawa Naruki、Namba Takashi、Watanabe Takashi、Xu Chundi、Hamaguchi Tomonari、Yura Yoshimitsu、Amano Mutsuki、Hahn Klaus M.、Kaibuchi Kozo
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 8 Issue: 1 Pages: 33-33
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00044-2
  • NAID: 120006325188
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neuronal polarization. (2015)
  • Author(s): Takano, T.; Xu, C.; Funahashi, Y.;Namba, T.;Kaibuchi, K.
  • Journal Title: Development Volume: 142 Issue: 12 Pages: 2088-2093
  • DOI: 10.1242/dev.114454
  • NAID: 40021797273
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Extracellular and Intracellular Signaling for Neuronal Polarity. (2015)
  • Author(s): Namba, T.;Funahashi, Y.; Nakamuta, S.;Xu, C.;Takano, T.;Kaibuchi, K.
  • Journal Title: Physiol Rev Volume: 95 Issue: 3 Pages: 995-1024
  • DOI: 10.1152/physrev.00025.2014
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Radial Glial Cell-Neuron Interaction Directs Axon Formation at the Opposite Side of the Neuron from the Contact Site. (2015)
  • Author(s): Xu, C.;Funahashi, Y.;Watanabe, T.;Takano, T.;Nakamuta, S.;Namba, T.;Kaibuchi, K.
  • Journal Title: J NEUROSCI Volume: 35 Issue: 43 Pages: 14517-14532
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1266-15.2015
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Discovery of long-range inhibitory signaling to ensure single axon formation (2017)
  • Author(s): 髙野哲也
  • Organizer: 第60回日本神経化学会大会
• [Presentation] Long-Range Inhibitory Signaling Regulates Robust Neuronal Polarization (2016)
  • Author(s): Tetsuya Takano
  • Organizer: 第68回日本細胞生物学会大会＆第11回日本ケミカルバイオロジー学会
• [Presentation] Long-Range Inhibitory Signaling Ensures Single Axon formation (2016)
  • Author(s): Tetsuya Takano, Mengya Wu, Shinichi Nakamuta, Honda Naoki, Naruki Ishizawa, Takashi Namba, Takashi Watanabe, Chundi Xu, Tomonari Hamaguchi, Yoshimitsu Yura, Mutsuki Amano, Klaus M. Hahn, Kozo Kaibuchi
  • Organizer: Cell Biology of the Neuron, Gordon Research Seminar
• [Presentation] Long-Range Inhibitory Signaling Ensures Single Axon formation (2016)
  • Author(s): Tetsuya Takano
  • Organizer: Cell Biology of the Neuron, Gordon Research Conference
  • Invited
• [Presentation] Long-Range Inhibitory Signaling Ensures Single Axon formation (2016)
  • Author(s): Tetsuya Takano, Mengya Wu, Shinichi Nakamuta, Honda Naoki, Naruki Ishizawa, Takashi Namba, Takashi Watanabe, Chundi Xu, Tomonari Hamaguchi, Yoshimitsu Yura, Mutsuki Amano, Klaus M. Hahn, Kozo Kaibuchi
  • Organizer: Cell Biology of the Neuron, Gordon Research Conference
• [Presentation] Long-Range Inhibitory Signaling Regulates Robust Neuronal Polarization (2016)
  • Author(s): Tetsuya Takano, Mengya Wu, Shinichi Nakamuta, Honda Naoki, Naruki Ishizawa, Takashi Namba, Takashi Watanabe, Chundi Xu, Tomonari Hamaguchi, Yoshimitsu Yura, Mutsuki Amano, Klaus M. Hahn, Kozo Kaibuchi
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
• [Presentation] KANPHOS (Kinase-Associated Neural PHOspho-Signaling), a comprehensive database for specific substrates of kinases. (2016)
  • Author(s): Tetsuya Takano, Junichiro Yoshimoto, Takayuki Kannon, Tomoki Nishioka, Mutsuki Amano, Kozo Kaibuchi
  • Organizer: ASCB 20016 Meeting
• [Presentation] Long‐range Ca2+ signaling regulates neuronal polarization via Rho‐kinase in a CaMKI‐dependent manner (2015)
  • Author(s): N. Ishizawa, T. Takano, M. Wu, S. Nakamuta, C. Xu, T. Namba, M. Amano, K. Kaibuchi
  • Organizer: ASCB 2015
  • Place of Presentation: San Diego (USA)
  • Year and Date: 2015-12-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Activation of RhoA/Rho-kinase by CaMKI-mediated phosphorylation of GEF-H1 regulates neuronal polarization (2015)
  • Author(s): Tetsuya Takano, Shinichi Nakamuta, Mengya Wu, Naruki Ishizawa, Chundi XuTakashi Namba, Mutsuki Amano and Kozo Kaibuchi
  • Organizer: 第58回日本神経化学大会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティー (埼玉県・大宮市)
  • Year and Date: 2015-09-11
• [Presentation] CaMKIによるリン酸化依存的にRho-kinaseは神経細胞の極性維持を制御する (2015)
  • Author(s): 髙野 哲也 、中牟田 信一、石澤 成樹 、Chundi Xu、難波 隆志、天野 睦紀 、貝淵 弘三
  • Organizer: 第38回日本神経科学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場、コンベンションセンター (兵庫県・神戸市)
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Presentation] Long-range Ca2+ signaling regulates neuronal polarization via Rho-kinase in a CaMKI-dependent manner (2015)
  • Author(s): Tetsuya Takano, Shinichi Nakamuta, Mengya Wu, Naruki Ishizawa, Chundi XuTakashi Namba, Mutsuki Amano and Kozo Kaibuchi
  • Organizer: Developmental Neutobiology Course 2015
  • Place of Presentation: OIST (沖縄県・恩納村)
  • Year and Date: 2015-07-12
• [Remarks] 名古屋大学医学系研究科、神経情報薬理学講座
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/Yakuri/
• [Remarks] 名古屋大学医学研究科、神経情報薬理学講座
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/Yakuri/