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新規オピオイドκ選択的作動薬の創出を目的とするプロペラン型五環性誘導体の合成

Research Project

Project/Area Number 15J03517
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Biomolecular chemistry
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

中嶋 龍  筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2015-04-24 – 2017-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2016)
Budget Amount *help
¥1,940,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywordsオピオイド / ナルフラフィン / プロペラン / 鎮痛薬
Outline of Annual Research Achievements

オピオイドタイプ選択的リガンドの創出を目的に合成された五環性プロペラン型化合物のさらなる構造活性相関を行うべく、イリノイ大学シカゴ校にて、ドッキングモデルの構築法を学び、これまで合成した五環性プロペラン型化合物と受容体の複合体モデルの構築を行った。その結果、五環性プロペラン型化合物のE環の上方に大きな空間(ポケット)が存在することが示唆されたため、そのE環周辺の受容体リガンド相互作用を解明することとした。E環に側鎖を導入すべく、五環性プロペラン型化合物の架橋部位にあたるE環状にヒドロキシ基を導入、酸化した後、還元的アミノ化を行い、異なる立体配置を有するアミン体を合成した。その後、アミド側鎖を導入し、オピオイド受容体結合試験を行った結果、それらのE環側鎖誘導体はμ選択性が向上する傾向にあった。五環性プロペラン型化合物のE環に側鎖が存在する誘導体の合成は今まで報告がなかったので、E環周辺の空間(ポケット)はμ選択性に関与するポケットであることが今回初めて示唆された。μ選択性の向上は、依存性の増強につながるため、μ選択性を向上させないためには、そのポケット周辺に受容体相互作用可能な官能基の導入は避けるべきであるという、今後の誘導体合成において非常に有益な情報が得られた。前年度の研究により、C環周辺の側鎖の導入は、オピオイドκ受容体選択性を向上させるということが見出されており、C環周辺のκ受容体選択性向上に必要なファーマコフォー結合の正確な空間的位置の解明が、次の課題であると考えられる。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2016 2015

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Synthesis of new opioid derivatives with a propellane skeleton and their pharmacologies: Part 5, novel pentacyclic propellane derivatives with a 6-amide side chain2015

    • Author(s)
      Nakajima R, Yamamoto N, Hirayama S, Iwai T, Saitoh A, Nagumo Y, Fujii H, Nagase H.
    • Journal Title

      Bioorg Med Chem.

      Volume: 23 Issue: 19 Pages: 6271-6279

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2015.08.036

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Design and Synthesis of κ Opioid Receptor Selective Ligand with a Propellane Skeleton2016

    • Author(s)
      NAKAJIMA, Ryo; YAMAMOTO, Naoshi; HIRAYAMA, Shigeto; IWAI, Takashi; SAITOH, Akiyoshi; NAGUMO, Yasuyuki; FUJII, Hideaki; NAGASE, Hiroshi
    • Organizer
      日本化学会第96春季年会
    • Place of Presentation
      同志社大学 (京都府京都市)
    • Year and Date
      2016-03-24
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] Synthesis of novel pentacyclic derivatives with propellane skeleton and their structure-activity relationships2015

    • Author(s)
      Ryo Nakajima, Naoshi Yamamoto, Shigeto Hirayama, Takashi Iwai, Toru Nemoto, Hideaki Fujii, Hiroshi Nagase
    • Organizer
      Pacifichem 2015
    • Place of Presentation
      Hawaii Convention Center(Hawaii, USA)
    • Year and Date
      2015-12-15
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] プロペラン骨格を有する新規五環性化合物の合成およびその構造活性相関2015

    • Author(s)
      中嶋 龍
    • Organizer
      第6回大津会議
    • Place of Presentation
      大津プリンスホテル(滋賀県大津市)
    • Year and Date
      2015-10-19
    • Related Report
      2015 Annual Research Report

URL: 

Published: 2015-11-26   Modified: 2024-03-26  

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