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PPI阻害活性を有する抗腫瘍活性天然物の一次結合タンパク質の同定と結合様式解明

Research Project

Project/Area Number 15J03635
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Chemical biology
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

川又 綾乃  東北大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2015-04-24 – 2017-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2016)
Budget Amount *help
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2016: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywords抗腫瘍活性 / PPI阻害 / プローブ合成 / 抗腫瘍活性天然物の全合成
Outline of Annual Research Achievements

16員環マクロライドFD-891はアクチンとアクチン結合タンパク質間のタンパク質-タンパク質間相互作用 (PPI) の阻害活性と抗腫瘍活性を有する。このような興味深い活性を有するFD-891の一次結合タンパク質の決定と結合様式の解明を行うことを目的としている。具体的には一次結合タンパク質が、FD-891のどこに、どのような相互作用をしているのか解明するとともに、一次結合タンパク質がアクチンかアクチン結合タンパク質であるか決定する。さらにPPIの阻害活性と抗腫瘍活性に相関があるか調査する。本研究により新規の抗腫瘍活性発現機構の発見に貢献する。 またPPIは様々な病気やシグナル伝達に関わっていることが知られているため、本研究により、アクチンとアクチン結合タンパク質間のPPI研究を発展させ、さらに様々な疾病の新薬開発に貢献する。昨年度、側鎖部における構造活性相関研究を行い、側鎖部の炭素鎖の全体の長さが抗腫瘍活性に重要であることが明らかになった。また共同研究者によってエポキシドは活性発現に重要であること、C10位の水酸基は活性にほぼ影響を与えないことが判明している。したがって私はC10位の水酸基を利用したFD-891のプローブ合成を行うことを計画した。C10位水酸基を利用した縮合反応によりYaoが開発したアルキンとジアジリンを有するミニマルリンカーと結合させることを計画した。種々の検討により、ミニマルリンカーと縮合させたマクロラクトンを収率42%で得ることに成功した。これは側鎖部とのカップリングを行うことでFD-891の標的タンパク質吊り上げのためのプローブとなるため、重要な合成中間体の合成に成功したと言える。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Annual Research Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2017 2016 2015

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Synthesis and structure-activity relationship study of FD-891: Importance of the side chain and C8-C9 epoxide for cytotoxic activity against cancer cells2016

    • Author(s)
      T. Itagaki, A. Kawamata, M. Takeuchi, K. Hamada, Y. Iwabuchi, T. Eguchi, F. Kudo, T. Usui, N. Kanoh
    • Journal Title

      Journal of Antibiotics

      Volume: 69 Issue: 4 Pages: 287-293

    • DOI

      10.1038/ja.2015.148

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] 新規P450基質スクリーニング法を用いたP450BM3変異体の基質特異性解析2017

    • Author(s)
      川又綾乃、鈴木花奈、高橋裕介、守谷崇、岩渕好治、叶直樹
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      東北大学(仙台)
    • Year and Date
      2017-03-24
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Synthetic Study of FD-891 and FD-8922015

    • Author(s)
      Ayano Kawamata, Tomohiro Itagaki, Yuta Miyazaki, Kenzo Yahata, Naoki Kanoh, and Yoshiharu Iwabuchi
    • Organizer
      Pacifichem2015
    • Place of Presentation
      Hawaii, America
    • Year and Date
      2015-12-19
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2015-11-26   Modified: 2024-03-26  

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