トランスポーターＯＣＴＮ１による中枢神経系制御と神経回路網形成の解明研究

• Project/Area Number: 15J03940
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 石本 尚大 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000); Fiscal Year 2016: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: OCTN1 / 神経幹細胞 / ミクログリア / ergothioneine / mTORC1シグナル / 神経栄養因子 / 中和抗体

Outline of Annual Research Achievements

神経回路網の形成において、神経幹細胞(NSCs)及びミクログリア(MG)が重要な役割を担う。NSCsがOCTN1のin vivo基質であるergothioneine(ERGO)を細胞内に取り込むことにより神経分化を促進することを見出したが、その詳細な細胞内メカニズムは不明である。また、MGにおいてOCTN1が機能的に発現することを見出したが、その役割は不明である。これら不明な点を明らかとし、神経回路網形成制御メカニズムの一端を解明することを、本研究の目的とした。
まず、ERGOによるNSCsの神経分化促進の細胞内機構について検討した。培養NSCsへのERGOの曝露は、mTORC1及び神経栄養因子シグナルの活性化を介し神経分化を促進した。ERGOを2週間経口投与したマウスの海馬歯状回においても、mTORC1及び神経栄養因子シグナルの活性化が確認された。次に、MGの免疫応答におけるOCTN1の関与を検討した。ERGO存在下では、リポ多糖により活性化された培養MGにおける細胞内活性酸素種の産生及び細胞体の肥大化が抑制された。またOCTN1の発現抑制により、活性化MGにおける炎症性サイトカインの産生は増加した一方、ERGO曝露は著明な影響を及ぼさなかった。MGにおいてOCTN1は、ERGOを細胞内に取り込み活性酸素種の産生や肥大化を抑制する一方、ERGO以外の基質輸送により炎症性サイトカインの産生を負に制御する可能性が考えられる。
以上より、NSCs においてOCTN1がERGOを細胞内に取り込みmTORC1及び神経栄養因子シグナルの活性化を介し神経分化を促進すること、MGにおいてOCTN1は細胞の活性化を負に制御することが示唆される。今後、ファージ抗体ライブラリを利用しOCTN1の中和抗体を作製し、発達段階・脳部位特異的なOCTN1の機能抑制による神経回路網形成への関与を評価する。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Food-derived hydrophilic antioxidant ergothioneine is distributed to the brain and exerts antidepressant effect in mice. (2016)
  • Author(s): Noritaka Nakamichi, Keigo Nakayama, Takahiro Ishimoto, Yusuke Masuo, Tomohiko Wakayama, Hirotaka Sekiguchi, Keita Sutoh, Koji Usumi, Shoichi Iseki and Yukio Kato.
  • Journal Title: Brain and Behavior Volume: 6 Issue: 6
  • DOI: 10.1002/brb3.477
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A mutation in SLC22A4 encoding an organic cation transporter expressed in the cochlea strial endothelium causes human recessive non-syndromic hearing loss DFNB60. (2016)
  • Author(s): Ben Said M, Grati M, Ishimoto T, Zou B, Chakchouk I, Ma Q, Yao Q, Hammami B, Yan D, Mittal R, Nakamichi N, Ghorbel A, Neng L, Tekin M, Shi XR, Kato Y, Masmoudi S, Lu Z, Hmani M, Liu X.
  • Journal Title: Human Genetics Volume: 135(5) Issue: 5 Pages: 513-524
  • DOI: 10.1007/s00439-016-1657-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Screening to Identify Multidrug Resistance-Associated Protein Inhibitors with Neuroblastoma-Selective Cytotoxicity. (2016)
  • Author(s): Noritaka Nakamichi, Takahiro Ishimoto, Yoshihide Yamauchi, Yusuke Masuo, Yukio Kato
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 39 Pages: 1638-1645
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 薬物動態とは～薬物の生体内動態と薬物速度論～ (2016)
  • Author(s): 石本尚大、加藤将夫
  • Journal Title: Clinical Calcium Volume: 26 Pages: 9-17
• [Journal Article] Food-derived hydrophilic antioxidant ergothioneine is distributed to the brain and exerts antidepressant effect in mice. (2016)
  • Author(s): Noritaka Nakamichi, Keigo Nakayama, Takahiro Ishimoto, Yusuke Masuo, Tomohiko Wakayama, Hirotaka Sekiguchi, Keita Sutoh, Koji Usumi, Shoichi Iseki, Yukio Kato
  • Journal Title: Brain and Behavior Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Gene Ablation of Carnitine/Organic Cation Transporter 1 Reduces Gastrointestinal Absorption of 5-Aminosalicylate in Mice (2015)
  • Author(s): Shimizu T, Kijima A, Masuo Y, Ishimoto T, Sugiura T, Takahashi S, Nakamichi N, Kato Y
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 38 Issue: 5 Pages: 774-780
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00109
  • NAID: 130005068086
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Dipeptide species regulate nutrient signalling essential for the maintenance of chronic myelogenous leukaemia stem cells. (2015)
  • Author(s): Naka K, Jomen Y, Ishihara K, Kim J, Ishimoto T, Bae E, Mohney R, Stirdivant SM, Oshima H, Oshima M, Kim DW, Nakauchi H, Takihara Y, Kato Y, Ooshima A, Kim SJ.
  • Journal Title: Nature Communication Volume: 6 Issue: 1 Pages: 8039-8039
  • DOI: 10.1038/ncomms9039
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 脳免疫細胞ミクログリアの活性化における抗酸化物質膜輸送体OCTN1の関与 (2016)
  • Author(s): 石本尚大、中道範隆、西島ひかり、増尾友佑、加藤将夫
  • Organizer: 第38回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋市立大学大学院薬学研究科（愛知県）
  • Year and Date: 2016-11-17
• [Presentation] Food-derived antidepressant-like compound ergothioneine promotes neuronal differentiation via activating mTORC1 and neurotrophic factor signaling in neural stem cells. (2016)
  • Author(s): Takahiro Ishimoto, Noritaka Nakamichi, Yusuke Masuo and Yukio Kato
  • Organizer: The CINP 30th World Congress of Neuropsychopharmacology
  • Place of Presentation: COEX (Seoul, Republic of Korea)
  • Year and Date: 2016-07-03
• [Presentation] 抗うつ薬様作用を示す食物由来化合物エルゴチオネインは神経幹細胞においてmTORC1及び神経栄養因子シグナルを介して神経分化を促進する。 (2016)
  • Author(s): 石本尚大、中道範隆、増尾友佑、加藤将夫
  • Organizer: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • Place of Presentation: COEX (ソウル, 大韓民国)
  • Year and Date: 2016-07-02
• [Presentation] Analysis on mechanisms underlying promotion of neuronal differentiation by hydrophilic amino acid ergothioneine (2016)
  • Author(s): Takahiro Ishimoto, Noritaka Nakamichi, Yusuke Masuo, Yukio Kato
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 2016-03-09
• [Presentation] Regulatory System of Neurogenesis via Xenobiotic Membrane Transporter SLC22A4. (2015)
  • Author(s): Takahiro Ishimoto, Noritaka Nakamichi, Yusuke Masuo, Yukio Kato
  • Organizer: 2015 International Joint Symposium of Kanazawa University - Pusan National University - Shenyang Pharmaceutical University
  • Place of Presentation: Kanazawa University (Kanazawa, Japan)
  • Year and Date: 2015-10-22
• [Presentation] Ergothioneine promotes neuronal differentiation via induction of neurotrophin 5 in cultured neural stem cells. (2015)
  • Author(s): Takahiro Ishimoto, Noritaka Nakamichi, Yusuke Masuo, Yukio Kato
  • Organizer: 第58回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ（埼玉県）
  • Year and Date: 2015-09-11
• [Presentation] Analysis on mechanisms underlying promotion of neuronal differentiation by ergothioneine in neural stem cells. (2015)
  • Author(s): Takahiro Ishimoto, Noritaka Nakamichi, Yusuke Masuo, Yukio Kato
  • Organizer: 25th ISN-APSN Joint Biennial Meeting in conjunction with ANS
  • Place of Presentation: Cairns Convention Centre (Cairns, Australia)
  • Year and Date: 2015-08-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 膜輸送体OCTN1/SLC22A4によるエルゴチオネイン脳内分布は神経新生を促進する (2015)
  • Author(s): 石本尚大、中道範隆、中山敬悟、増尾友佑、加藤将夫
  • Organizer: 第10回トランスポーター研究会年会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学薬学部芝共立キャンパス（東京都）
  • Year and Date: 2015-06-20
• [Remarks] 分子薬物治療学研究室ホームページ
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~bunyaku/