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活性酸素種により誘導されるエピゲノム変化を通じた多段階発癌機序の解明

Research Project

Project/Area Number 15J04640
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Pediatrics
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

西中 瑶子 (2016-2017)  京都大学, iPS細胞研究所, 特別研究員(PD)

新井 瑶子 (2015)  京都大学, iPS細胞研究所, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2015-04-24 – 2018-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2017)
Budget Amount *help
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords一過性骨髄異常増殖症 / 疾患特異的iPS細胞 / 一過性骨髄増殖症 / 多段階発癌 / 血球分化 / 活性酸素種
Outline of Annual Research Achievements

本年度は、GATA1変異iPS細胞で見られた異常な血液分化の表現型の起点であると考えられる血液前駆細胞分画の同定を行った。血球分化過程で、GATA1変異の有無に関わらず誘導された血液前駆細胞分画を各クローンから単離、形態を確認した結果、いずれの分画においてもGATA1変異の有無による形態の差は認められなかった。単離した前駆細胞分画を各血液系統へ分化誘導及びコロニー形性能の解析を行った結果、CD34+CD41+CD71+分画を、原因分画の一つとして同定した。この分画について遺伝子発現プロファイル解析を実施したところ、GATA1変異細胞由来の細胞では、DNAダメージやSTAT経路の亢進、TGF-βシグナルや活性酸素種還元酵素の低下等が認められた。これらの遺伝子発現パターンは既報の腫瘍細胞で高頻度に見られるプロファイルと類似していた。この結果は、遺伝子発現パターンで得られた結果と一致し、今回同定した分画がTAMの異常な血球分化を引き起こす原因であるだけでなく、癌細胞に類似した特徴をすでに獲得していることを示唆するものであった。
次に、TAM特異的iPS細胞の免疫不全マウスへの移植を試みたが、6ヶ月間に渡る経時的な追跡では、ヒト細胞のマウス骨髄への生着は認められなかった。一方で、AMKL由来の細胞株を移植したマウス骨髄では、ヒト白血病細胞の生着が認められた。そこで、in vivoでTAMの解析を行うために、細胞の生着に必要な微小環境を改変することで移植系をTAMに適応出来る系の構築を試みるために、マウスの微小環境を解析する必要があると考え、その解析方法にWhole-mount解析を選択した。この方法の習得のために、米国国立衛生研究所の向山洋介研究室に3ヶ月間滞在し、技術を学んだ。現在この技術を用いて、骨髄内及びTAMの発症の場として一般的に考えられている肝臓を解析している。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2017 Annual Research Report
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2017 2016 2015

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results)

  • [Journal Article] Dasatinib induces autophagy in mice with Bcr-Abl-positive leukemia.2017

    • Author(s)
      Morita M, Nishinaka Y, Kato I, Saida S, Hiramatsu H, Kamikubo Y, Heike T, Nakahata T, Adachi S.
    • Journal Title

      Int J Hematol

      Volume: 105(3) Issue: 3 Pages: 335-340

    • DOI

      10.1007/s12185-016-2137-5

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Hypoxic adaptation of leukemic cells infiltrating the CNS affords a therapeutic strategy targeting VEGFA2017

    • Author(s)
      Kato Itaru、Nishinaka Yoko、Nakamura Masahiro、et al.
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 129 Issue: 23 Pages: 3126-3129

    • DOI

      10.1182/blood-2016-06-721712

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Identification of candidate progenitor populations which causes transient abnormal myelopoiesis2017

    • Author(s)
      Yoko Nishinaka-Arai, Akira Niwa, Shiori Matsuo, Yasuhiro Kazuki, Yuwna Yakura, Mitsuo Oshimura, Tatsutoshi Nakahata and Megumu K Saito
    • Organizer
      59th Annual meeting & Exposion American society of Hematology
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] -VEGFA- a new therapeutic target in CNS leukemia2016

    • Author(s)
      Kato I, Nishinaka-Arai Y, Nakamura M, Akarca AU, Niwa A, Ozawa H, Yoshida K, Mori M, Wang D, Ueno H, Shiozawa Y, Shiraishi Y, Miyano S, Gupta R, Umeda K, Watanabe K, Koh K, Adachi S, Heike T, Saito MK, Sanada M, Ogawa S, Marafioti T, Watanabe A, Nakahata T, Enver T
    • Organizer
      American Society of Hematology 58th annual meeting
    • Place of Presentation
      San Diego
    • Year and Date
      2016-12-05
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Compound screening for recovering the erythroid commitment of TAM-iPS cells2016

    • Author(s)
      Yoko Nishinaka-Arai, Akira Niwa, Mitsujiro Osawa, Tatsutoshi Nakahata and Megumu K Saito
    • Organizer
      第78回日本血液学会学術集会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2016-10-14
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Establishment of compound screening system for treatment of Down syndrome-related transient abnormal myelopoiesis2016

    • Author(s)
      Yoko Nishinaka, Akira Niwa, Mitsujiro Osawa, Tatsutoshi Nakahata and Megumu K Saito
    • Organizer
      International society for stem cell research 14th annual meeting
    • Place of Presentation
      San Francisco
    • Year and Date
      2016-06-24
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Recapitulation of transient abnormal myelopoiesis using patient derived iPSCs2015

    • Author(s)
      Yoko Nishinaka-Arai, Akira Niwa, Mitsujiro Osawa, Tatsutoshi Nakahata and Megumu K Saito
    • Organizer
      American Society of Hematology 57th annual meeting
    • Place of Presentation
      Orland, Florida
    • Year and Date
      2015-12-05
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Exploring the pathogenesis of transient abnormal myelopoiesis using iPSCs2015

    • Author(s)
      Yoko Nishinaka-Arai, Akira Niwa, Mitsujiro Osawa, Tatsutoshi Nakahata and Megumu K Saito
    • Organizer
      日本血液学会学術集会
    • Place of Presentation
      金沢、日本
    • Year and Date
      2015-10-16
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] Exploring the pathogenesis of transient myeloproliferative disorder using iPSCs2015

    • Author(s)
      Yoko Nishinaka, Akira Niwa, Mitsujiro Osawa, Tatsutoshi Nakahata and Megumu K Saito
    • Organizer
      International society for stem cell research 13th annual meeting
    • Place of Presentation
      Stockholm, Sweden
    • Year and Date
      2015-06-24
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2015-11-26   Modified: 2024-03-26  

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