アデノウイルスベクターワクチンによる腸管粘膜面への獲得免疫誘導機構の解明

• Project/Area Number: 15J05681
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 邊見 昌久 大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000); Fiscal Year 2017: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2016: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: CTL / Th17 / DNAワクチン / アデノウイルスベクター / 腸管粘膜免疫 / ワクチン / アデノウイルス / ウイルスベクター / 自然免疫 / インターフェロン / 粘膜免疫

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、アデノウイルスベクター（Adv）ワクチン筋肉内投与後の腸管粘膜面への細胞傷害性T細胞（CTL）の誘導において重要な細胞や分子を同定し、これらがより効果的で安全なAdvワクチンの開発に応用可能であることを示したい。これまでの検討により、Adv投与後、I型IFNシグナルを介して腸管粘膜17型ヘルパーT細胞（Th17）が誘導されること、そして腸管粘膜CTLの誘導においてTh17が重要な役割を担っている可能性を示してきた。当該年度ではまず、この可能性のさらなる検証のため。Th17分化誘導に重要なIL-6を抗体で中和することによりTh17阻害実験を行った。その結果、control抗体投与マウスと比較してanti-IL-6抗体投与マウスでは抗原特異的な腸管粘膜CTLの割合が有意に減少した。したがって、Th17が腸管粘膜CTLの誘導に重要であることが示されたので、Th17誘導の増強によりCTL誘導を促進できないかと考えた。過去の研究で、Th17特異的に発現しているRORγtやRORαがTh17の分化や生存、機能制御に重要であることが報告され、さらにこれらに対する合成リガンドとしてSR1078が開発されている。そこで、AdvとSR1078を併用したところ、抗原特異的な腸管粘膜CTLの割合はSR1078投与により有意に増加することが明らかとなった。したがって、SR1078の併用により腸管粘膜CTLの誘導を促進可能であることが示された。以上より、Adv筋肉内投与後のI型IFNシグナルによる腸管粘膜CTL誘導の詳細なメカニズムを明らかとした。また本メカニズムを応用することで、Th17誘導の増強により腸管粘膜CTLの誘導を促進可能であるという新規コンセプトに繋がる知見を得た。以上、本成果がより効果的で安全なAdvワクチンの開発に繋がることを期待したい。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Th17 Promotes Induction of antigen-specific gut-mucosal CTLs following adenovirus vector vaccination. (2017)
  • Author(s): Hemmi M., Tachibana M.,, Fujimoto N., Shoji M., Sakurai F., Kobiyama K., Ishii K.J., Akira S., Mizuguchi H.
  • Journal Title: Front Immunol. Volume: 8 Pages: 1456-1456
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01456
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TANK-binding kinase 1-dependent or -independent signaling elicits the cell-type-specific innate immune responses induced by the adenovirus vector. (2016)
  • Author(s): Tsuzuki S, Tachibana M, Hemmi M, Yamaguchi T, Shoji M, Sakurai F, Kobiyama K, Kawabata K, Ishii KJ, Akira S, Mizuguchi H.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 28 Issue: 3 Pages: 105-115
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv058
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Th17 promotes the induction of antigen-specific gut-mucosal CTLs following intramuscular vaccination of an adenovirus vector (2017)
  • Author(s): Hemmi M., Tachibana M., Fujimoto N., Shoji M., Sakurai F., Kobiyama K., Ishii K. J., Akira S., Mizuguchi H.
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Type I IFN signaling induces Th17 cells capable of promoting gut-mucosal CTLs following intramuscular vaccination of an adenovirus vector (2017)
  • Author(s): Hemmi M., Tachibana M., Fujimoto N., Shoji M., Sakurai F., Kobiyama K., Ishii K. J., Akira S., Mizuguchi H.
  • Organizer: The 5th Annual Meeting of the International and Interferon Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Type I IFN signaling induces inflammatory DCs following intramuscular administration of an adenovirus vector vaccine (2016)
  • Author(s): Hemmi M., Tachibana M., Fujimoto N., Shoji M., Sakurai F., Kobiyama K., Ishii K. J., Akira S., Mizuguchi H.
  • Organizer: 第45回日本免疫学会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県）
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] Type I IFN signaling regulates the antigen-specific mucosal immunity following systemic administration of an adenovirus vector vaccine (2016)
  • Author(s): Hemmi M., Tachibana M., Fujimoto N., Shoji M., Sakurai F., Kobiyama K., Ishii K. J., Akira S., Mizuguchi H.
  • Organizer: European Society of Gene & Cell Therapy 24th Annual Congress
  • Place of Presentation: Palazzo dei Congressi e Palazzo degli Affari (Italy)
  • Year and Date: 2016-10-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Type I IFN signaling induces inflammatory DCs following intramuscular administration of an adenovirus vector vaccine (2016)
  • Author(s): Hemmi M., Tachibana M., Fujimoto N., Shoji M., Sakurai F., Kobiyama K., Ishii K. J., Akira S., Mizuguchi H.
  • Organizer: 第24回マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 御茶ノ水ソラシティ（東京都）
  • Year and Date: 2016-06-04
• [Presentation] 全身系投与型アデノウイルスベクターワクチンによる粘膜免疫誘導に重要なI型IFNシグナルの解析 (2016)
  • Author(s): 邊見昌久、立花雅史、藤本夏希、庄司正樹、櫻井文教、小檜山康司、石井健、審良静男、水口裕之
  • Organizer: 日本薬学会第136回年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] Type-I IFN signaling regulates the antigen-specific mucosal immunity following systemic vaccination of an adenovirus vector (2015)
  • Author(s): Hemmi M., Tachibana M., Fujimoto N., Shoji M., Sakurai F., Kobiyama K., Ishii K. J., Akira S., Mizuguchi H.
  • Organizer: 第44回日本免疫学会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道）
  • Year and Date: 2015-11-18
• [Presentation] TBK1 and type I IFN signaling play different roles in the induction of antigen-specific adaptive immunity following adenovirus vector vaccination (2015)
  • Author(s): Fujimoto N., Tachibana M., Hemmi M., Shoji M., Sakurai F., Kobiyama K., Ishii K. J., Akira S., Mizuguchi H.
  • Organizer: 第44回日本免疫学会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道）
  • Year and Date: 2015-11-18
• [Presentation] アデノウイルスベクターワクチンによる獲得免疫誘導機構の解明 (2015)
  • Author(s): 藤本夏希、立花雅史、邊見昌久、庄司正樹、櫻井文教、小檜山康司、川端健二、石井健、審良静男、水口裕之
  • Organizer: 第65回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 大阪大谷大学（大阪府）
  • Year and Date: 2015-10-17
• [Presentation] Type-I IFN signaling induced by systemically administrated adenovirus vector promotes the antigen-specific mucosal immunity (2015)
  • Author(s): Hemmi M., Tachibana M., Shoji M., Sakurai F., Kawabata K., Kobiyama K., Ishii K. J., Akira S., Mizuguchi H.
  • Organizer: 第21回日本遺伝子治療学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府）
  • Year and Date: 2015-07-24
• [Presentation] 筋肉内投与されたアデノウイルスベクターワクチンによる腸管粘膜免疫誘導に重要なⅠ型IFNシグナルの解析 (2015)
  • Author(s): 邊見昌久、立花雅史、続木沙也加、庄司正樹、櫻井文教、川端健二、小檜山康司、石井健、審良静男、水口裕之
  • Organizer: 第31回日本DDS学会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都）
  • Year and Date: 2015-07-02
• [Book] Adenoviral Vectors for Gene Therapy, 2nd Edition, Chapter 5 (2016)
  • Author(s): Masahisa Hemmi, Hiroyuki Mizuguchi (Edited by David T. Curiel)
  • Total Pages: 25
  • Publisher: Elsevier
• [Remarks] 大阪大学大学院薬学研究科 分子生物学分野
  • URL: https://sites.google.com/site/bunshiseibutugaku/