神経変性疾患の新規創薬標的としてのミトコンドリア融合阻害因子ＭＩＦＩの機能解析

• Project/Area Number: 15J06322
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Pharmacology in pharmacy
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 井上 直紀 大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000); Fiscal Year 2017: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2016: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: ミトコンドリア / パーキンソン病 / 呼吸鎖複合体Ⅰ / ミトコンドリア動態 / 神経変性疾患 / 酸化ストレス

Outline of Annual Research Achievements

パーキンソン病(PD)は、60歳以上の1%が罹患する神経難病であり、その病態解明と根本的治療法の確立が急務とされている。ミトコンドリア蛋白質MIFIは、中脳で高発現しているが、PDとの関連は明らかでない。そこで本年度は、MIFIの創薬標的としての意義を明らかにすることを目的とし、in vivo PDモデルを用いてMIFIの機能解析を進めた。

前年度作製したMIFIヘテロ欠損マウスを用い、MIFIの発現抑制がin vivo PDモデルの病態に与える影響を評価した。rotarod testを用いて運動能力を評価したところ、PD毒であるMPTPによって、野生型マウスの運動能力は大きく障害されたが、MIFIヘテロ欠損マウスではMPTPによる運動障害が認められなかった。また、MPTPを投与した野生型とMIFIヘテロ欠損マウスの黒質におけるドパミン神経細胞死を組織化学的手法により評価した結果、MPTPによるドパミン神経細胞数の減少は、MIFIヘテロ欠損マウスではほぼ完全に抑制された。次に、MPTPを投与したマウスの中脳におけるcomplexⅠの機能を評価した。その結果、MIFIヘテロ欠損マウスの中脳サンプルではMPTPによるcomplexⅠの活性低下や複合体形成の障害が抑制された。また、マウス脳サンプルにおいて、内在性のMIFIはcomplexⅠと共免疫沈降された。これらの結果から、神経系においてMIFIは、complexⅠとの物理的な相互作用を通じ、その機能を制御する可能性が示された。

以上の成果は、MIFIの発現抑制がPDを防ぐ新たな治療標的になることを示すとともに、MIFIを介したcomplex Iの活性制御がドパミン神経細胞死を防ぐという、PDに対する既存薬とは異なった治療戦略を提供するものと考えられる。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Targeted knockdown of the mitochondria-localized protein p13 protects against experimental parkinsonism (2018)
  • Author(s): Inoue N, Ogura S, Kasai A, Nakazawa T, Ikeda K, Higashi S, Isotani A, Baba K, Mochizuki H, Fujimura H, Ago Y, Hayata-Takano A, Seiriki K, Shintani N, Hashimoto H
  • Journal Title: EMBO Reports Volume: 19(3) Issue: 3
  • DOI: 10.15252/embr.201744860
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Unbiased compound screening with a reporter gene assay highlights the role of p13 in the cardiac cellular stress response (2018)
  • Author(s): Inoue N, Hirouchi T, Kasai A, Higashi S, Hiraki N, Tanaka S, Nakazawa T, Nunomura K, Lin B, Omori A, Hayata-Takano A, Kim YJ, Doi T, Baba A, Hashimoto H, Shintani N
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 495(2) Issue: 2 Pages: 1992-1997
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.116
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] p13 overexpression in pancreatic β-cells ameliorates type 2 diabetes in high-fat-fed mice. (2015)
  • Author(s): Higashi S, Katagi K, Shintani N, Ikeda K, Sugimoto Y, Tsuchiya S, Inoue N, Tanaka S, Koumoto M, Kasai A, Nakazawa T, Hayata-Takano A, Hamagami K, Tomimoto S, Yoshida T, Ohkubo T, Nagayasu K, Ago Y, Onaka Y, Hashimoto R, Ichikawa A, Baba A, Hashimoto H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 461 Pages: 612-617
  • Peer Reviewed
• [Presentation] In vitroパーキンソン病モデルにおけるミトコンドリア融合阻害因子MiFIの機能解析 (2017)
  • Author(s): 井上直紀
  • Organizer: 日本薬学会 第137年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2017-03-25
• [Presentation] Functional analyses of a novel mitochondrial fusion inhibitor MiFI in Parkinson’s disease models (2017)
  • Author(s): 井上直紀、小椋紗恵、新谷紀人、橋本均
  • Organizer: 第60回日本神経化学会大会
• [Presentation] In vivoパーキンソン病モデルを用いたミトコンドリア局在タンパクp13の機能解析 (2017)
  • Author(s): 小椋紗恵、井上直紀、新谷紀人、笠井淳司、中澤敬信、吾郷由希夫、早田敦子、勢力薫、橋本均
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [Presentation] Functional analyses of mitochondrial fragmentation factor p13 in vitro (2016)
  • Author(s): 新谷紀人
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] ドパミン神経細胞死におけるミトコンドリア融合阻害因子p13 の役割 (2016)
  • Author(s): 新谷紀人
  • Organizer: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会 合同年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-09-08
• [Presentation] p13, a protein associated with pancreatic islet hyperplasia, controls mitochondrial integrity (2016)
  • Author(s): 新谷紀人
  • Organizer: EBEC2016
  • Place of Presentation: イタリア
  • Year and Date: 2016-07-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ミトコンドリアの断片化促進因子p13による神経機能制御 (2016)
  • Author(s): 新谷紀人
  • Organizer: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • Place of Presentation: 韓国
  • Year and Date: 2016-07-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Functional role of a novel protein inhibiting mitochondrial fusion. (2016)
  • Author(s): Naoki Inoue, Norihito Shintani, Akemichi Baba, Hitoshi Hashimoto
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-03-09