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ハイポキシア関連疾患を標的とする核酸医薬開発を指向した人工核酸の創製

Research Project

Project/Area Number 15J06402
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Polymer/Textile materials
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

上松 亮平  東北大学, 多元物質化学研究所, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2015-04-24 – 2017-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2016)
Budget Amount *help
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2016: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywordsペプチドリボ核酸 / ハイポキシア / 核酸医薬 / フェニルボロン酸 / キメラ人工核酸 / 無細胞合成系 / Hammett則
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、ペプチドリボ核酸(PRNA)の次世代型核酸医薬への展開を目指し、ハイポキシア細胞内環境特異的に触媒的アンチセンス効果を発揮する新規キメラ分子の開発に取り組んだ。具体的には、既に報告しているPRNA-DNAキメラ人工核酸に対して細胞内環境応答モジュールであるフェニルボロン酸(PBA)を組み込んだPRNA-PBA-DNAキメラ人工核酸(PRPD)の合成、およびPRPDの無細胞合成系における機能評価に取り組んだ。
PRPDの合成は、ペプチド固相合成によって核酸塩基を含む主骨格全体を合成した後に、PBAモジュールを次工程で導入するpost synthesis法を採用することにより、高収率にて達成した。
合成したPRPDの薬効のon-offスイッチング機能を、pH 6.2 (ハイポキシア細胞内pH)、pH 7.2 (正常細胞内pH)に調製したコムギ胚芽由来無細胞合成系におけるルシフェラーゼ発現阻害実験で評価した。その結果、pH 7.2においてはアンチセンス効果がほとんど観測されず、PRPDは設計通り正常細胞内環境では副作用を引き起こさないことが示唆された。一方で、pH 6.2においては無細胞合成系が正常に機能せず、アンチセンス効果の評価を行えなかったことから、実験条件のさらなる検討が必要であると考えられる。
無細胞合成系における機能評価ではさらなる検討を要することになったものの、PRNAとPBAを含むモデル化合物で行ったNMRおよびCDスペクトル測定によるスイッチング機能の評価では、ハイポキシア状態の細胞内pHではPRNAの塩基部がanti配向となり薬効を発現するが、正常細胞内pHでは塩基部がsyn配向となり薬効を失うことが示唆される結果が得られたため、PRPDは細胞内pHに応答して薬効を発現する副作用の少ないハイポキシア特異的な核酸医薬の候補になりうると結論した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2016 2015

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] Module Strategy for Peptide Ribonucleic Acid (PRNA)-DNA and PRNA-Peptide Nucleic Acid (PNA)-DNA Chimeras: Synthesis and Interaction of Chimeras with DNA and RNA2016

    • Author(s)
      Uematsu, R.; Inagaki, M.; Asai, M.; Sugai, H.; Maeda, Y.; Nagami, A.; Sato, H.; Sakamoto, S.; Araki, Y.; Nishijima, M.; Inoue, Y.; Wada, T
    • Journal Title

      Chemistry Letters

      Volume: 45 Issue: 3 Pages: 350-352

    • DOI

      10.1246/cl.151157

    • NAID

      130005132165

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 細胞内環境応答性ペプチドリボ核酸(PRNA)を利用したイスキミア特異的核酸医薬の創成 -pH応答モジュールを有するPRNA-DNAキメラによる遺伝情報発現制御-2016

    • Author(s)
      上松亮平、稲垣雅仁、坂本清志、荒木保幸、横田隆徳、和田健彦
    • Organizer
      第26回バイオ・高分子シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京工業大学(東京)
    • Year and Date
      2016-07-28
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞内環境応答性ペプチドリボ核酸(PRNA)を利用したハイポキシア特異的核酸医薬の創成 -PRNA-DNAキメラを利用した触媒的核酸医薬への展開-2016

    • Author(s)
      上松亮平、浅井光夫、稲垣雅仁、荒木保幸、坂本清志、山吉麻子、石橋哲、横田隆徳、和田健彦
    • Organizer
      日本化学会第96回春季年会
    • Place of Presentation
      同志社大学(京都府京田辺市)
    • Year and Date
      2016-03-24
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] Creating Hypoxia-Specific Oligonucleotide Therapeutics System with Environment-Responsive Peptide Ribonucleic Acids (PRNAs) - Applying PRNA-DNA Chimera into Catalytic Oligonucleotide Therapeutics -2015

    • Author(s)
      Ryohei Uematsu, Mitsuo Asai, Masahito Inagaki, Yasuyuki Araki, Seiji Sakamoto, Satoru Ishibashi, Takanori Yokota, Takehiko Wada
    • Organizer
      The 42nd International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
    • Place of Presentation
      I-messe Hall (兵庫県姫路市)
    • Year and Date
      2015-09-23
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞内環境応答性ペプチドリボ核酸(PRNA)を利用したハイポキシア特異的核酸医薬の創成 -PRNA-DNAキメラを活用した触媒的核酸医薬への展開-2015

    • Author(s)
      上松亮平、浅井光夫、荒木保幸、坂本清志、石橋哲、横田隆徳、和田健彦
    • Organizer
      第64回高分子討論会
    • Place of Presentation
      東北大学(仙台)
    • Year and Date
      2015-09-15
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞内環境応答性ペプチドリボ核酸(PRNA)を利用したハイポキシア特異的核酸医薬の創成-PRNA-DNAキメラの活用による触媒的核酸医薬への展開-2015

    • Author(s)
      上松亮平、浅井光夫、稲垣雅仁、荒木保幸、坂本清志、石橋哲、横田隆徳、和田健彦
    • Organizer
      第9回バイオ関連化学シンポジウム
    • Place of Presentation
      熊本大学(熊本)
    • Year and Date
      2015-09-10
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞内環境応答性ペプチドリボ核酸(PRNA)を利用したハイポキシア特異的核酸医薬の創成 -PRNA-DNAキメラを利用した触媒的核酸医薬への応用-2015

    • Author(s)
      上松亮平、浅井光夫、荒木保幸、坂本清志、和田健彦
    • Organizer
      第25回バイオ高分子シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京工業大学(東京)
    • Year and Date
      2015-07-23
    • Related Report
      2015 Annual Research Report

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Published: 2015-11-26   Modified: 2024-03-26  

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