ＥＢウィルス感染が誘導するエピゲノム異常におけるＤＮＡメチル化抵抗因子の解析
| Project/Area Number |
15J06475
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Medical genome science
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
福世(南波) 宏枝 東京大学, 新領域創成科学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2015-04-24 – 2017-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2016)
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| Budget Amount *help |
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2016: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
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| Keywords | 胃癌 / Epstein-Barrウイルス / DNAメチル化 / DNA脱メチル化 / TET / 癌エピゲノム / エピジェネティクス / Epstein-Barr virus / ヒドロキシメチル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト悪性腫瘍の中でも最も高メチル化を呈すEpstein-Barrウイルス(EBV)陽性胃癌は、EBV感染自体が異常高メチル化を誘導する。低メチル化胃癌細胞株MKN7においてEBV感染前後のRNA-seqデータを比較したところ、脱メチル化酵素であるTETの発現低下を同定した。中でも最も抑制されたTET2の機能解析を行い、以下4点を明らかにした。1、EBV感染によるTET2発現低下の分子機構；ウイルス因子として、BARF0およびLMP2AがTET2発現を抑制し、またホスト因子として、TET2を標的とするmiRNA群が感染により発現上昇していた。2、TET2標的遺伝子とEBV感染時メチル化標的遺伝子の重複；TET2標的遺伝子のうち有意に多くの遺伝子がEBV感染によるメチル化標的遺伝子と重なった(P < 1x10-15)。それらの重複遺伝子は、TET2強制発現によりヒドロキシメチル化を誘導した際メチル化レベルが低下していた。3、TET2ノックダウン株へのEBV感染による更なる高メチル化；TET2ノックダウンの後EBVを感染させメチル化状態を検証した。ノックダウンコントロール株に比べ、TET2ノックダウン株では有意に多くの遺伝子(P<6x10-5)にメチル化が誘導された。4、TET2ノックダウンのみによる効果；shRNAのコントロール株及びTET2ノックダウン株をEBV感染を行わない状態で比較し、ノックダウンのみによる効果を検討したところ、TET2ノックダウンにより新たにメチル化する遺伝子は1つも抽出されなかった。
これらの内容から、EBV感染によるメチル化誘導において、TET2によるヒドロキシメチル化がメチル化抵抗因子として働き、TET2発現低下による抵抗性の低下に加え、EBV感染によるメチル化誘導因子により、新規メチル化が誘導される分子機構を解明した。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(13 results)
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[Presentation] Clonal immunoglobulin λ light-chain gene rearrangements detected by next generation sequencing in POEMS syndrome2016
Author(s)
Chika Kawajiri-Manako, Naoya Mimura, Masaki Fukuyo, Hiroe Namba-Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Yuhei Nagao, Emi Togasaki, Ryoh Shimizu, Nagisa Hasegawa, Shio Sakai,Yusuke Takeda, Chikako Ohwada, Masahiro Takeuchi, Emiko Sakaida, Tohru Iseki, Sonoko Misawa, Koutaro Yokote, Makoto Tsuiji, Satoshi Kuwabara et al.
Organizer
58th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition.
Place of Presentation
San Diego (USA)
Year and Date
2016-12-01
Related Report
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clonal IGL gene rearrangements detected by NGS is correlated with disease status in POEMS syndrome2016
Author(s)
Chika Kawajiri, Naoya Mimura, Hiroe Namba-Fukuyo, Masaki Fukuyo, Yuhei Nagao, Emi Togasaki, Ryo Shimizu, Nagisa Hasegawa, Yusuke Takeda, Shio Sakai, Chikako Ohwada, Masahiro Takeuchi, Emiko Sakaida, Tohru Iseki, Sonoko Misawa, Satoshi Kuwabara, Atsushi Kaneda, Chiaki Nakaseko.
Organizer
第78回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
パシフィコ横浜（神奈川・横浜市）
Year and Date
2016-10-13
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