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人為的エピゲノム改変によるT細胞の分化制御と抗腫瘍免疫応答

Research Project

Project/Area Number 15J07566
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Pathological medical chemistry
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

日比野 沙奈  慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2015-04-24 – 2018-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2017)
Budget Amount *help
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2017: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2016: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywords制御性T細胞 / 抗腫瘍免疫応答 / 免疫寛容 / 腫瘍微小環境 / 核内受容体 / 制御性T細胞 (Treg)
Outline of Annual Research Achievements

癌患者体内における制御性T細胞(Regulatory T cell : Treg)の増加が予後不良と相関していることが多数の癌種で報告されている。Tregにより形成された腫瘍微小環境の免疫抑制状態を解除し、癌細胞に対する免疫寛容を打破する方法を見出せれば、新たな癌治療戦略として期待できる。本研究ではTregの機能を選択的に阻害しうる標的分子として、Tregの発生及び機能維持に必須の転写因子である核内受容体Nr4aファミリー(Nr4a1/a2/a3)に着目した。
Treg特異的にNr4a1/a2の発現を欠損したマウス(Nr4a1 fl/fl Nr4a2 fl/fl-Foxp3-cre、以下DcKOマウス)に同系統のマウス腫瘍細胞(ルイス肺癌細胞株3LL及び大腸癌細胞株MC38)を移植したところ、DcKOマウスでは野生型に比べて顕著な腫瘍増殖の抑制及びCD8+細胞傷害性T細胞 (Cytotoxic T lymphocytes : CTLs)を主体とした強力な抗腫瘍免疫応答の亢進が確認された。続いてNr4a阻害剤の探索を行った結果、抗癌剤 CamptothecinがNr4aの転写活性阻害剤、また既存のCyclooxygenase-2(COX-2)阻害剤がNr4aの発現阻害剤として機能しうることを見出した。これらの薬剤をマウス皮下腫瘍モデルに投与すると、両薬剤は相乗的にCD8+CTL依存的な抗腫瘍効果を示し、その作用はNr4aを介したTreg機能の阻害に依存することが確認された。
以上のことから、Nr4a受容体は腫瘍微小環境下においてTregの機能維持を司ることで抗腫瘍免疫を抑制していること、逆にNr4aを阻害することでその抑制が解除され、抗腫瘍エフェクターT細胞の強力な活性化を誘導できることが示された。
上記の研究成果は2018年3月Cancer Research誌に報告した。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2017 Annual Research Report
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2018 2017 2016

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Inhibition of Nr4a receptors enhances anti-tumor immunity by breaking Treg-mediated immune tolerance.2018

    • Author(s)
      Hibino S, Chikuma S, Kondo T, Ito M, Nakatsukasa H, Omata-Mise S, Yoshimura A
    • Journal Title

      Cancer Res

      Volume: Epub Issue: 11 Pages: 3027-3040

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-17-3102

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Blockage of Core Fucosylation Reduces Cell-Surface Expression of PD-1 and Promotes Anti-tumor Immune Responses of T Cells.2017

    • Author(s)
      Okada M, Chikuma S et al.
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 20 Issue: 5 Pages: 1017-1028

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2017.07.027

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Treg制御因子Nr4aをターゲットとした抗腫瘍免疫療法の探索2017

    • Author(s)
      日比野沙奈、吉村昭彦
    • Organizer
      第21回日本がん免疫学会総会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] Investigation of a novel cancer immunotherapy by targeting Nr4a nuclear receptors, central regulators of Treg cells / Treg制御因子Nr4aをターゲットとした抗腫瘍免疫療法の探索2017

    • Author(s)
      日比野沙奈、吉村昭彦
    • Organizer
      第76回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] Inhibition of Nr4a receptors breaks Treg-mediated suppression of anti-tumor immunity2017

    • Author(s)
      Sana Hibino, Akihiko Yoshimura
    • Organizer
      Cytokines 2017
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Nr4aの機能阻害は制御性T細胞を介した抗腫瘍免疫応答の抑制を解除する2016

    • Author(s)
      日比野沙奈、吉村昭彦
    • Organizer
      第75回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2016-10-06
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Inhibition of Nr4a breaks Treg-mediated suppression of anti-tumor immunity2016

    • Author(s)
      日比野沙奈、吉村昭彦
    • Organizer
      第20回 日本がん免疫学会総会
    • Place of Presentation
      大阪国際交流センター
    • Year and Date
      2016-07-27
    • Related Report
      2016 Annual Research Report

URL: 

Published: 2015-11-26   Modified: 2024-03-26  

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